Современные представления о патогенезе остеопороза при хроническом лимфолейкозе (обзор литературы)

Введение. Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ) – второй по распространённости гемобластоз без тенденции к снижению заболеваемости. У 66 % пациентов с ХЛЛ наблюдаются переломы костей в результате остеопороза (ОП) во всех возрастных группах, а выявляемость составляет не более 15 %. Недостаточное понимание патогенеза ОП при ХЛЛ приводит к проблемам в диагностике, профилактике и терапии.

Цель исследования. Провести анализ современных данных об особенностях патогенеза остеопороза при хроническом лимфоцитарном лейкозе.

Результаты и их обсуждение. ОП формируется при превалировании остеорезорбции над остеосинтезом за счёт межклеточных взаимодействий костной ткани и иммунной системы, дизрегуляции внутриклеточных сигнальных путей RANKL/RANK/OPG, Wnt, FoxO, RUNX2, инициированных цитокинами, факторами роста, простагландинами, гормонами. Степень остеорезорбции при ХЛЛ ассоциирована с тяжестью клинического течения, химиотерапией и гормональной депривацией. Патогенез ОП при ХЛЛ рассматривается как часть сложного комплекса событий, включающего, во-первых, взаимодействие между лейкемическими клетками (гиперэкспрессия PTHrP, RANKL) и клетками костной ткани (синтез факторов роста), что приводит к формированию порочного круга остеорезорбции и роста опухоли. Во-вторых, провоспалительные маркеры при ХЛЛ (фактор некроза опухоли α, интерлейкин (IL) 1β, IL-6, IL-8, IL-11, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, макрофагальный колониестимулирующий фактор, трансформирующий фактор роста β, простагландин E2) ограничивают остеобластоиндуцированный остеосинтез и стимулируют экспансию остеокластов из моноцитарных супрессорных клеток миелоидного происхождения при участии или независимо от системы RANKL/ RANK. В-третьих, окислительный стресс при ХЛЛ и нарушение эффективности антиокислительной защиты при участии фактора роста фибробластов 23, транскрипционного фактора Nrf-2 с активацией JNK, ERK1/2, NF-κB, увеличение соотношения RANKL/OPG приводят к ингибированию остеобластогенеза.

Вывод. Анализ и систематизация данных о патогенезе ОП при ХЛЛ являются предпосылкой для разработки востребованных в клинической практике диагностических критериев ОП при ХЛЛ и модернизации терапевтической тактики.

1. Никитин Е.А., Бялик Т.Е., Зарицкий А.Ю., Исебер Л., Капланов К.Д., Лопаткина Т.Н. и др. Хронический лимфоцитарный лейкоз/лимфома из малых лимфоцитов. Клинические рекомендации. Современная онкология. 2020; 22(3): 24-44. doi: 10.26442/18151434.2020.3.200385

2. Kittai AS, Huang Y, Bhat SA, Paskett ED, Rogers KA, Barrientos JC, et al. Racial and socioeconomic disparities in CLL/SLL: Analysis of SEER data from 2006 to 2019. Blood Adv. 2023; 7(11): 2575-2579. doi: 10.1182/bloodadvances.2022008643

3. Howlader N, Noone AM, Krapcho M, Miller D, Brest A, Yu M, et al. SEER cancer statistics review, 1975–2018, National Cancer Institute. 2018. URL: https://seer.cancer.gov/csr/1975_2018 [date of access: 20.04.2021].

4. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2018 году (заболеваемость и смертность). М.; 2021.

5. Chiorazzi N, Chen SS, Rai KR. Chronic lymphocytic leukemia. Cold Spring Harb Perspect Med. 2021; 11(2): a035220. doi: 10.1101/cshperspect.a035220

6. Kwok M, Wu CJ. Clonal evolution of high-risk chronic lymphocytic leukemia: A contemporary perspective. Front Oncol. 2021; 11: 790004. doi: 10.3389/fonc.2021.790004

7. Rotbain EC, Gordon MJ, Vainer N, Frederiksen H, Hjalgrim H, Danilov AV, et al. The CLL comorbidity index in a population-based cohort: A tool for clinical care and research. Blood Adv. 2022; 6(8): 2701-2706. doi: 10.1182/bloodadvances.2021005716

8. Tucker DL, Mihailescu L, Riordan R, Rule S. Remineralization of lytic bone disease in a patient with small lymphocytic lymphoma using ibrutinib. Br J Haematol. 2017; 178(1): 153-155. doi: 10.1111/bjh.14118

9. Bacchiarri F, Gozzetti A, Mondanelli N, Lazzi S, Bocchia M. A case of bone lesion in a patient with relapsed chronic lymphocytic leukemia and review of the literature. Clin Case Rep. 2022; 10(4): e05379. doi: 10.1002/ccr3.5379

10. Ruchlemer R, Amit-Kohn M, Tvito A, Sindelovsky I, Zimran A, Raveh-Brawer D. Bone loss and hematological malignancies in adults: A pilot study. Support Care Cancer. 2018; 26(9): 3013-3020. doi: 10.1007/s00520-018-4143-z

11. Petty L, Stephens D, Sharma A. Risk factors for fragility fractures in chronic lymphocytic leukemia. Cureus. 2024; 16(2): e54774. doi: 10.7759/cureus.54774

12. Brander DM, Oeffinger KC, Greiner MA, Dinan MA. Prevalence, screening, treatment, and complications of osteoporosis and osteopenia in Medicare patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL). J Clin Oncol. 2020; 38(15): e24050-e24050. doi: 10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.e24050

13. Евстигнеева Л.П., Кузнецова Н.М., Лесняк О.М. Сравнительная эффективность различных образовательных программ при остеопорозе. Остеопороз и остеопатии. 2015; 18(3): 23-29. doi: 10.14341/osteo2015323-29

14. Compston JE, McClung MR, Leslie WD. Osteoporosis. Lancet. 2019; 393(10169): 364-376. doi: 10.1016/S0140-6736(18)32112-3

15. Белая Ж.Е., Белова К.Ю., Бирюкова Е.В., Дедов И.И., Дзеранова Л.К., Драпкина О.М., и др. Федеральные клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике остеопороза. Остеопороз и остеопатии. 2021; 24(2): 4-47. doi: 10.14341/osteo12930

16. Лесняк О.М., Баранова И.А., Белова К.Ю., Гладкова Е.Н., Евстигнеева Л.П., Ершова О.Б., и др. Остеопороз в Российской Федерации: эпидемиология, медико-социальные и экономические аспекты проблемы (обзор литературы). Травматология и ортопедия России. 2018; 24(1): 155-168. doi: 10.21823/2311-2905-2018-24-1-155-168

17. Rosen CJ, Feingold KR, Anawalt B, Blackman MR, Boyce A, Chrousos G. The epidemiology and pathogenesis of osteoporosis. South Dartmouth (MA); 2020.

18. Clynes MA, Harvey NC, Curtis EM, Fuggle NR, Dennison EM, Cooper C. The epidemiology of osteoporosis. Br Med Bull. 2020; 133(1): 105-117. doi: 10.1093/bmb/ldaa005

19. Aibar-Almazán A, Voltes-Martínez A, Castellote-Caballero Y, Afanador-Restrepo DF, Carcelén-Fraile MDC, López-Ruiz E. Current status of the diagnosis and management of osteoporosis. Int J Mol Sci. 2022; 23(16): 9465. doi: 10.3390/ijms23169465

20. Tsai J, Kaneko K, Suh AJ, Bockman R, Park-Min KH. Origin of osteoclasts: Osteoclast precursor cells. J Bone Metab. 2023; 30(2): 127-140. doi: 10.11005/jbm.2023.30.2.127

21. Li H, Xiao Z, Quarles LD, Li W. Osteoporosis: Mechanism, molecular target and current status on drug development. Curr Med Chem. 2021; 28(8): 1489-1507. doi: 10.2174/092986732766 6200330142432

22. Vlashi R, Zhang X, Wu M, Chen G. Wnt signaling: Essential roles in osteoblast differentiation, bone metabolism and therapeutic implications for bone and skeletal disorders. Genes Dis. 2022; 10(4): 1291-1317. doi: 10.1016/j.gendis.2022.07.011

23. Yudoh K, Sugishita Y, Suzuki-Takahashi Y. Bone development and regeneration 2.0. Int J Mol Sci. 2023; 24(10): 8761. doi: 10.3390/ijms24108761

24. Komori T. Whole aspect of Runx2 functions in skeletal development. Int J Mol Sci. 2022; 23(10): 5776. doi: 10.3390/ijms23105776

25. Ma X, Su P, Yin C, Lin X, Wang X, Gao Y, et al. The roles of FoxO transcription factors in regulation of bone cells function. Int J Mol Sci. 2020; 21(3): 692. doi: 10.3390/ijms21030692

26. Jiang Y, Luo W, Zhou F, Gong P, Xiong Y. The role of FOXO1-mediated autophagy in the regulation of bone formation. Cell Cycle. 2023; 22(7): 829-840. doi: 10.1080/15384101.2022.2155443

27. Zhao X, Patil S, Xu F, Lin X, Qian A. Role of biomolecules in osteoclasts and their therapeutic potential for osteoporosis. Biomolecules. 2021; 11(5): 747. doi: 10.3390/biom11050747

28. Ono T, Hayashi M, Sasaki F, Nakashima T. RANKL biology: Bone metabolism, the immune system, and beyond. Infl Regen. 2020; 40: 2. doi: 10.1186/s41232-019-0111-3

29. Wang Y, Liu Y, Huang Z, Chen X, Zhang B. The roles of osteoprotegerin in cancer, far beyond a bone player. Cell Death Discov. 2022; 8(1): 252. doi: 10.1038/s41420-022-01042-0

30. Du Y, Mao L, Wang Z, Yan K, Zhang L, Zou J. Osteopontin – The stirring multifunctional regulatory factor in multisystem aging. Front Endocrinol (Lausanne). 2022; 13: 1014853. doi: 10.3389/fendo.2022.1014853

31. Subramaniam R, Vijakumaran U, Shanmuganantha L, Law JX, Alias E, Ng MH. The role and mechanism of MicroRNA 21 in osteogenesis: An update. Int J Mol Sci. 2023; 24(14): 11330. doi: 10.3390/ijms241411330

32. Ma TL, Zhu P, Ke ZR, Chen JX, Hu YH, Xie J. Focusing on OBOC-MΦ Axis and miR-23a to explore the pathogenesis and treatment strategy of osteoporosis. Front Endocrinol (Lausanne). 2022; 13: 891313. doi: 10.3389/fendo.2022.891313

33. Marini C, Bruno S, Fiz F, Campi C, Piva R, Cutrona G, et al. Functional activation of osteoclast commitment in chronic lymphocytic leukaemia: A possible role for RANK/RANKL Pathway. Sci Rep. 2017; 7(1): 14159. doi: 10.1038/s41598-017-12761-1

34. Hamood R, Hamood H, Merhasin I, Keinan-Boker L. Hormone therapy and osteoporosis in breast cancer survivors: Assessment of risk and adherence to screening recommendations. Osteoporos Int. 2019; 30(1): 187-200. doi: 10.1007/s00198-018-4758-4

35. Giannoni P, Marini C, Cutrona G, Matis S, Capra MC, Puglisi F, et al. Chronic lymphocytic leukemia cells impair osteoblastogenesis and promote osteoclastogenesis: Role of TNFα, IL-6 and IL-11 cytokines. Haematologica. 2021; 106(10): 2598-2612. doi: 10.3324/haematol.2019.231456

36. Alankus B, Ecker V, Vahl N, Braun M, Weichert W, MacherGöppinger S, et al. Pathological RANK signaling in B cells drives autoimmunity and chronic lymphocytic leukemia. J Exp Med. 2021; 218(2): e20200517. doi: 10.1084/jem.20200517

37. Kamalakar A, Washam CL, Akel NS, Allen BJ, Williams DK, Swain FL, et al. PTHrP(12-48) modulates the bone marrow microenvironment and suppresses human osteoclast differentiation and lifespan. J Bone Miner Res. 2017; 32(7): 1421-1431. doi: 10.1002/jbmr.3142

38. El-Gazzar A, Högler W. Mechanisms of bone fragility: From osteogenesis imperfecta to secondary osteoporosis. Int J Mol Sci. 2021; 22(2): 625. doi: 10.3390/ijms22020625

39. Sisay M, Mengistu G, Edessa D. The RANK/RANKL/OPG system in tumorigenesis and metastasis of cancer stem cell: Potential targets for anticancer therapy. Onco Targets Ther. 2017; 10: 3801-3810. doi: 10.2147/OTT.S135867

40. Kitaura H, Marahleh A, Ohori F, Noguchi T, Nara Y, Pramusita A, et al. Role of the interaction of tumor necrosis factor-α and tumor necrosis factor receptors 1 and 2 in bone-related cells. Int J Mol Sci. 2022; 23(3): 1481. doi: 10.3390/ijms23031481

41. Hu Y, Huang J, Chen C, Wang Y, Hao Z, Chen T, et al. Strategies of macrophages to maintain bone homeostasis and promote bone repair: A narrative review. J Funct Biomater. 2022; 14(1): 18. doi: 10.3390/jfb14010018

42. Millrine D, Jenkins RH, Hughes STO, Jones SA. Making sense of IL-6 signalling cues in pathophysiology. FEBS Lett. 2022; 596(5): 567-588. doi: 10.1002/1873-3468.14201

43. Yang N, Liu Y. The role of the immune microenvironment in bone regeneration. Int J Med Sci. 2021; 18(16): 3697-3707. doi: 10.7150/ijms.61080

44. Nazir T, Taha N, Islam A, Rabbi I, Shah PA. The role of pro-flammatory mediator interleukin-32 in osteoclast differentiation.Turk J Pharm Sci. 2023; 20(2): 121-125. doi: 10.4274/tjps.galenos.2022.69922

45. Grüner N, Ortlepp AL, Mattner J. Pivotal role of intestinal microbiota and intraluminal metabolites for the maintenance of gut-bone physiology. Int J Mol Sci. 2023; 24(6): 5161. doi: 10.3390/ijms24065161

46. Yao Z, Getting SJ, Locke IC. Regulation of TNF-induced osteoclast differentiation. Cells. 2021; 11(1): 132. doi: 10.3390/cells11010132

47. Liao R, Feng Z, Li W, Liu R, Xu X, Yao S, et al. Interleukin-1 induces receptor activator of nuclear factor-κB ligand-independent osteoclast differentiation in RAW264.7 cells. Exp Ther Med. 2021; 21(6): 640. doi: 10.3892/etm.2021.10072

48. Kowalska W, Bojarska-Junak A. Monocytic MDSC as a source of immunosuppressive cytokines in chronic lymphocytic leukemia (CLL) microenvironment. Folia Histochem Cytobiol. 2020; 58(1): 25-36. doi: 10.5603/FHC.a2020.0006

49. Han J, Yang K, An J, Jiang N, Fu S, Tang X. The role of NRF2 in bone metabolism – Friend or foe? Front Endocrinol (Lausanne). 2022; 13: 813057. doi: 10.3389/fendo.2022.813057

50. Egbujor MC, Buttari B, Profumo E, Telkoparan-Akillilar P, Saso L. An overview of NRF2-activating compounds bearing α,βunsaturated moiety and their antioxidant effects. Int J Mol Sci. 2022; 23(15): 8466. doi: 10.3390/ijms23158466

51. Priddy C, Li J. The role of the Nrf2/Keap1 signaling cascade in mechanobiology and bone health. Bone Rep. 2021; 15: 101149. doi: 10.1016/j.bonr.2021.101149

52. Ru JY, Wang YF. Osteocyte apoptosis: The roles and key molecular mechanisms in resorption-related bone diseases. Cell Death Dis. 2020; 11(10): 846. doi: 10.1038/s41419-020-03059-8

53. Gao Y, Patil S, Jia J. The development of molecular biology of osteoporosis. Int J Mol Sci. 2021; 22(15): 8182. doi: 10.3390/ijms22158182

54. Iantomasi T, Romagnoli C, Palmini G, Donati S, Falsetti I, et al. Oxidative stress and inflammation in osteoporosis: Molecular mechanisms involved and the relationship with microRNAs. Int J Mol Sci. 2023; 24(4): 3772. doi: 10.3390/ijms24043772

55. Zheng S. Protective effect of Polygonatum sibiricum Polysaccharide on D-galactose-induced aging rat’s model. Sci Rep. 2020; 10(1): 2246. doi: 10.1038/s41598-020-59055-7

56. Marcucci G, Domazetovic V, Nediani C, Ruzzolini J, Favre C, Brandi ML. Oxidative stress and natural antioxidants in osteoporosis: Novel preventive and therapeutic approaches. Antioxidants (Basel). 2023; 12(2): 373. doi: 10.3390/antiox12020373

57. D’Arena G, Vitale C, Perbellini O, Coscia M, La Rocca F, Ruggieri V, et al. Prognostic relevance of oxidative stress measurement in chronic lymphocytic leukaemia. Eur J Haematol. 2017; 99(4): 306-314. doi: 10.1111/ejh.12918

58. D’Arena G, Seneca E, Migliaccio I, De Feo V, Giudice A, La Rocca F, et al. Oxidative stress in chronic lymphocytic leukemia: Still a matter of debate. Leuk Lymphoma. 2019; 60(4): 867-875. doi: 10.1080/10428194.2018.1509317

59. Czegle I, Gray AL, Wang M, Liu Y, Wang J, Wappler-Guzzetta EA. Mitochondria and their relationship with common genetic abnormalities in hematologic malignancies. Life (Basel). 2021; 11(12): 1351. doi: 10.3390/life11121351