Современные представления о фармакорезистентной эпилепсии, патогенезе, факторах риска и исходах её хирургического лечения

Несмотря на большой выбор противоэпилептических препаратов (ПЭП), треть пациентов остаются устойчивыми к действию современных ПЭП. Фармакорезистентная эпилепсия (ФРЭ) характеризуется невозможностью контроля над приступами у больного при применении по крайней мере двух адекватных схем ПЭП в эффективной суточной дозе в качестве монотерапии или в комбинации. При этом механизмами, ответственными за резистентность к фармакопрепаратам, в основном являются либо повышенное выведение ПЭП переносчиками из эпилептогенной ткани (гипотеза мультилекарственных транспортеров), либо снижение чувствительности рецепторов к лекарству в эпилептогенной ткани головного мозга. Предполагается наличие и других, но недостаточно изученных механизмов. С риском развития ФРЭ у пациентов с диагностированной эпилепсией связан ряд факторов, включая генетические, ятрогенные, пороки развития головного мозга и другие. Больные с ФРЭ имеют более высокую вероятность развития психопатологических расстройств (депрессия, тревога, психозы), доля которых значительно выше, чем в общей популяции. У них в 10 раз повышается риск летального исхода вследствие травм, снижения когнитивных функций и внезапной смерти (SUDEP, sudden unexpected death in epilepsy). Приоритетным методом лечения ФРЭ является хирургическое. Раннее выявление ФРЭ имеет решающее значение для установления потенциальных альтернатив лечения и определения того, является ли пациент кандидатом на хирургическое вмешательство. Анализ данных клинических, инструментальных методов исследования оперированных больных ФРЭ в раннем и отдалённом послеоперационном периоде позволит выявить факторы неблагоприятного исхода и повысить эффективность лечения данной категории больных.
Целью исследования явилось изучение и обобщение данных литературы по патогенезу, факторам риска фармакоустойчивости к ПЭП больных эпилепсией с обоснованием необходимости своевременного выявления фармакорезистентности и направления пациентов с ФРЭ в специализированные центры для возможного оперативного лечения.

1. Kalilani L, Sun X, Pelgrims B, Noack-Rink M, Villanueva V. The epidemiology of drug-resistant epilepsy: A systematic review and meta-analysis. Epilepsia. 2018; 59: 2179-2193. https://doi.org/10.1111/epi.14596

2. Löscher W, Potschka H, Sisodiya SM, Vezzani A. Drug resistance in epilepsy: Clinical impact, potential mechanisms, and new innovative treatment options. Pharmacol Rev. 2020; 72: 606-638. https://doi.org/10.1124/PR.120.019539

3. Terman SW, Hill CE, Burke JF. Disability in people with epilepsy: A nationally representative cross-sectional study. Epilepsy Behav. 2020; 112: 107429. https://doi.org/10.1016/J.YEBEH.2020.107429

4. Айвазян С.О. Предхирургическое обследование детей с фармакорезистентной фокальной эпилепсией. М.: ФГБОУ ДПО РМАНПО; 2017.

5. Котов А.С., Фирсов К.В., Санду Е.А. Фармакорезистентная эпилепсия. Клиническая лекция. Русский медицинский журнал. 2021; (6): 33-39.

6. Насырова Р.Ф., Сивакова Н.А., Липатова Л.В., Иващенко Д.В., Сосина К.А., Дроков А.П., и др. Биологические маркеры эффективности и безопасности противоэпилептических препаратов: фармакогенетика и фармакокинетика. Сибирское медицинское обозрение. 2017; (1): 17-25.

7. Рудакова И.Г., Белова Ю.А., Котов А.С. Фармакорезистентная эпилепсия поддается лечению. Вестник эпилептологии. 2013; (1): 3-7.

8. Tavakol S, Royer J, Lowe AJ, Bonilha L, Tracy JI, Jackson GD, et al. Neuroimaging and connectomics of drug-resistant epilepsy at multiple scales: From focal lesions to macroscale networks. Epilepsia. 2019; 60: 593-604. https://doi.org/10.1111/EPI.14688

9. Bernhardt BC, Bonilha L, Gross DW. Network analysis for a network disorder: The emerging role of graph theory in the study of epilepsy. Epilepsy Behav. 2015; 50: 162-170. https://doi.org/10.1016/J.YEBEH.2015.06.005

10. Denton A, Thorpe L, Carter A, Angarita-Fonseca A, Waterhouse K, Hernandez Ronquillo L. Definitions and risk factors for drug-resistant epilepsy in an adult cohort. Front Neurol. 2021; 12: 1-9. https://doi.org/10.3389/FNEUR.2021.777888

11. Camfield CS, Camfield PR. Juvenile myoclonic epilepsy 25 years after seizure onset: A population-based study. Neurology. 2009; 73: 1041-1045. https://doi.org/10.1212/WNL.0B013E3181B9C86F

12. Lamberink HJ, Otte WM, Blümcke I, Braun KPJ, Aichholzer M, Amorim I, et al. Seizure outcome and use of antiepileptic drugs after epilepsy surgery according to histopathological diagnosis: A retrospective multicentre cohort study. Lancet Neurol. 2020; 19: 748-757. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(20)30220-9

13. Арешкина И.Г., Сапронова М.Р., Шнайдер Н.А., Народова Е.А., Дмитренко Д.В. Исходы хирургического лечения эпилепсии. Доктор.Ру. 2020; 19(4): 29-34. https://doi.org/10.31550/1727-2378-2020-19-4-29-34

14. Крылов В.В., Гехт А.Б., Трифонов И.С., Лебедева А.В., Каймовский И.Л., Синкин М.В., и др. Результаты хирургического лечения пациентов с фармакорезистентными формами эпилепсии. Нейрохирургия. 2017; (1): 15-22.

15. Witt JA, Krutenko T, Gädeke M, Surges R, Elger CE, Helmstaedter C. Accuracy of expert predictions of seizure freedom after epilepsy surgery. Seizure. 2019; 70: 59-62. https://doi.org/10.1016/j.seizure.2019.06.030

16. Лебедева А.В., Меликян Э.Г., Степаненко А.Ю., Хомутов В.Е., Гехт А.Б. Динамика качества жизни у пациентов с фармакорезистентной эпилепсией при хирургических методах лечения. Вестник Национального медико-хирургического центра им. Н.И. Пирогова. 2011; (6): 67-70.

17. Крылов В.В., Гехт А.Б., Трифонов И.С., Лебедева А.В., Каймовский И.Л., Синкин М.В., и др. Исходы хирургического лечения пациентов с фармакорезистентными формами эпилепсии. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2016; 116(9-2): 13-18. https://doi.org/10.17116/JNEVRO20161169213-18

18. Tang F, Hartz AMS, Bauer B. Drug-resistant epilepsy: Multiple hypotheses, few answers. Front Neurol. 2017; 8: 1-19. https://doi.org/10.3389/FNEUR.2017.00301/BIBTEX

19. Литовченко Т.А. Резистентные эпилепсии: причины и методы лечения. НейроNEWS: Психоневрология и нейропсихиатрия. 2010; 6.

20. Rogawski MA, Löscher W, Rho JM. Mechanisms of action of antiseizure drugs and the ketogenic diet. Cold Spring Harb Perspect Med. 2016; 6: 1-28. https://doi.org/10.1101/CSHPERSPECT.A022780

21. Сажина Т.А., Ситовская Д.А., Забродская Ю.М., Бажанова Е.Д. Функциональный дисбаланс глутамати ГАМКергической нейрональных систем в патогенезе очаговой фармакорезистентной эпилепсии у человека. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2019; 168(10): 519-522.

22. Якушева Е.Н., Титов Д.С. Структура и функционирование белка множественной лекарственной устойчивости. Биохимия. 2018; 83: 1148-1172. [Yakusheva EN, Titov DS. Structure and function of the multidrug resistance protein 1. Biochemistry (Moscow). 2018; 83: 1148-1172. (In Russ.)]. https://doi.org/10.1134/S0320972518080043

23. Rogawski MA, Löscher W. The neurobiology of antiepileptic drugs. Nature Reviews Neuroscience. 2004; 5(7): 553-564. https://doi.org/10.1038/nrn1430

24. König J, Müller F, Fromm MF. Transporters and drug-drug interactions: Important determinants of drug disposition and effects. Pharmacol Rev. 2013; 65: 944-966. https://doi.org/10.1124/PR.113.007518

25. Langeh U, Chawla P, Gupta G Das, Singh S. A novel approach to refractory epilepsy by targeting PGP peripherally and centrally: Therapeutic targets and future perspectives. CNS Neurol Disord Drug Targets. 2020; 19: 741-749. https://doi.org/10.2174/18715 27319999200819093109

26. Gleichgerrcht E, Kocher M, Bonilha L. Connectomics and graph theory analyses: Novel insights into network abnormalities in epilepsy. Epilepsia. 2015; 56: 1660-1668. https://doi.org/10.1111/EPI.13133

27. Годухин О.В. Клеточно-молекулярные механизмы киндлинга. Успехи физиологических наук. 2005; 36: 41-54.

28. Rogawski MA, Johnson MR. Intrinsic severity as a determinant of antiepileptic drug refractoriness. Epilepsy Curr. 2008; 8: 127-130. https://doi.org/10.1111/J.1535-7511.2008.00272.X

29. Rogawski MA. The intrinsic severity hypothesis of pharmacoresistance to antiepileptic drugs. Epilepsia. 2013; 54(Suppl 2): 33-40. https://doi.org/10.1111/EPI.12182

30. Котов А.С., Фирсов К.В. Фармакорезистентная эпилепсия (руководство для врачей). М.: Медицинское информационное агентство; 2022.

31. Котов А.С. Эпилепсия у злоупотребляющих алкоголем и наркотиками. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2015; 2015: 85-88. https://doi.org/10.17116/JNEVRO201511510185-88

32. Roy PL, Ronquillo LH, Ladino LD, Tellez-Zenteno JF. Risk factors associated with drug resistant focal epilepsy in adults: A case control study. Seizure. 2019; 73: 46-50. https://doi.org/10.1016/J.SEIZURE. 2019.10.020

33. Chen Z, Brodie MJ, Liew D, Kwan P. Treatment outcomes in patients with newly diagnosed epilepsy treated with established and new antiepileptic drugs: A 30-year longitudinal cohort study. JAMA Neurol. 2018; 75: 279-286. https://doi.org/10.1001/JAMANEUROL. 2017.3949

34. Boschiero MN, Camporeze B, dos Santos JS, da Costa LB, Bonafé GA, de Queiroz LS, et al. The single nucleotide variant n.60G>C in the microRNA-146a associated with susceptibility to drug-resistant epilepsy. Epilepsy Res. 2020; 162: 1-8. https://doi.org/10.1016/J.EPLEPSYRES.2020.106305

35. Dupont S. Épilepsie et tumeurs cérébrales. Rev Neurol (Paris). 2008; 164: 517-522. https://doi.org/10.1016/J.NEUROL.2008.03.016

36. Andrade DM. Genetic basis in epilepsies caused by malformations of cortical development and in those with structurally normal brain. Hum Genet. 2009; 126: 173-193. https://doi.org/10.1007/S00439-009-0702-1

37. Thompson SA, Kalamangalam GP, Tandon N. Intracranial evaluation and laser ablation for epilepsy with periventricular nodular heterotopia. Seizure. 2016; 41: 211-216. https://doi.org/10.1016/J. SEIZURE.2016.06.019

38. Blumcke I, Spreafico R, Haaker G, Coras R, Kobow K, Bien CG, et al. Histopathological findings in brain tissue obtained during epilepsy surgery. New Engl J Med. 2017; 377: 1648-1656. https://doi.org/10.1056/NEJMOA1703784/SUPPL_FILE/NEJMOA1703784_DISCLOSURES.PDF

39. Patterson KP, Baram TZ, Shinnar S. Origins of temporal lobe epilepsy: Febrile seizures and febrile status epilepticus. Neurotherapeutics. 2014; 11: 242-250. https://doi.org/10.1007/S13311-014-0263-4

40. Laxer KD, Trinka E, Hirsch LJ, Cendes F, Langfitt J, Delanty N, et al. The consequences of refractory epilepsy and its treatment. Epilepsy Behav. 2014; 37: 59-70. https://doi.org/10.1016/J.YEBEH.2014.05.031

41. Kimiskidis VK, Triantafyllou NI, Kararizou E, Gatzonis SS, Fountoulakis KN, Siatouni A, et al. Depression and anxiety in epilepsy: The association with demographic and seizure-related variables. Ann Gen Psychiatry. 2007; 6(28): 1-8. https://doi.org/10.1186/1744-859X-6-28

42. Yevstyhnieiev VV, Kysten OV, Lipatova LV, Sakovych RA, Kapustyna TV. Temporal epilepsy: Morphological substantiation of psychoemotional disorders. International Neurological Journal. 2016; (2): 13-18.

43. Lambert MV, Robertson MM. Depression in epilepsy: Etiology, phenomenology, and treatment. Epilepsia. 1999; 40(Suppl 10): s21-s47. https://doi.org/10.1111/J.1528-1157.1999.TB00884.X

44. Grabowska-Grzyb A, Nagańska E, Wolańczyk T. Hypersexuality in two patients with epilepsy treated with lamotrigine. Epilepsy Behav. 2006; 8: 663-665. https://doi.org/10.1016/J.YEBEH.2006.01.005

45. Elliott JO, Lu B, Shneker B, Charyton C, Layne Moore J. Comorbidity, health screening, and quality of life among persons with a history of epilepsy. Epilepsy Behav. 2009; 14: 125-129. https://doi.org/10.1016/J.YEBEH.2008.10.013

46. Меликян Э.Г., Гехт А.Б. Влияние коморбидных расстройств на качество жизни больных эпилепсией. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2011; 111: 91-97. .

47. Воробьева О.В., Скрипкин А.Ю. Депрессия у пациентов, страдающих эпилепсией (особенности феноменологии и подходы к лечению). Лечебное дело. 2010: 96-104.

48. Zhong R, Li Z, Chen Q, Zhang H, Zhang X, Lin W. Effects of insomnia and levels of depression and anxiety symptoms on quality of life in people with epilepsy. BMC Psychiatry. 2022; 22: 1-6. https://doi.org/10.1186/s12888-022-04154-0

49. Rauh R, Schulze-Bonhage A, Metternich B. Assessment of anxiety in patients with epilepsy: A literature review. Front Neurol. 2022; 13: 836321. https://doi.org/10.3389/fneur.2022.836321

50. Марценковский И.А., Марценковская И.И. Расстройства психики и поведения при эпилепсиях: клиническая типология и терапевтические стратегии. НейроNews: Психоневрология и нейропсихиатрия. 2015; 5: 21-33.

51. Пизова Н.В. Эпилепсия и когнитивные нарушения: какой антиконвульсант выбрать? Медицинский совет. 2019; (9): 32-38. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2019-9-32-38

52. Holopainen IE. Seizures in the developing brain: Cellular and molecular mechanisms of neuronal damage, neurogenesis and cellular reorganization. Neurochem Int. 2008; 52: 935-947. https://doi.org/10.1016/j.neuint.2007.10.021

53. Novak A, Vizjak K, Rakusa M. Cognitive impairment in people with epilepsy. J Clin Med. 2022; 11: 267-280. https://doi.org/10.3390/JCM11010267

54. Петросян Д.В., Копачев Д.Н., Шаркова С.М., Кремнева Е.И., Драгой О.В., Михайлова Е.Н., и др. Результаты хирургического лечения пациентов с фармакорезистентной структурной височной эпилепсией. Нервные болезни. 2021; (4): 42-47. https://doi.org/10.24412/2226-0757-2021-12375

55. Edelvik A, Rydenhag B, Olsson I, Flink R, Kumlien E, Källén K, et al. Long-term outcomes of epilepsy surgery in Sweden: A national prospective and longitudinal study. Neurology. 2013; 81: 1244-1251. https://doi.org/10.1212/WNL.0B013E3182A6CA7B

56. Engel J, McDermott MP, Wiebe S, Langfitt JT, Stern JM, Dewar S, et al. Early surgical therapy for drug-resistant temporal lobe epilepsy: A randomized trial. JAMA. 2012; 307: 922-930. https://doi.org/10.1001/JAMA.2012.220

57. Rathore C, Jeyaraj MK, Dash GK, Wattamwar P, Baheti N, Sarma SP, et al. Outcome after seizure recurrence on antiepileptic drug withdrawal following temporal lobectomy. Neurology. 2018; 91: e208-216. https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000005820

58. Субботина О.П., Тибекина Л.М., Тонян С.Н. Клинико-диагностические особенности и эффективность хирургического лечения мезиальной височной эпилепсии. Вестник хирургии имени И.И. Грекова. 2022; 181: 91-99. https://doi.org/10.24884/0042-4625-2022-181-3-91-99

59. Charyyeva G, Tibekina LM, Subbotina OP. Pharmacoresistance in epilepsy and ways for overcoming it (literature review). Vestnik of Saint Petersburg University. Medicine. 2020; 15: 184-197. https://doi.org/10.21638/spbu11.2020.303

60. Hemb M, Palmini A, Paglioli E, Paglioli EB, Da Costa J, Azambuja N, et al. An 18-year follow-up of seizure outcome after surgery for temporal lobe epilepsy and hippocampal sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2013; 84: 800-805. https://doi.org/10.1136/JNNP-2012-304038

61. Yue J, Zhang CQ, Hou Z, Yang H. Subtemporal selective amygdalohippocampectomy in patients with mesial temporal lobe epilepsy: Systematic review of seizure and neuropsychological outcomes. Epilepsy Behav. 2020; 112: 1-6. https://doi.org/10.1016/J. YEBEH.2020.107435

62. Hu WH, Zhang C, Zhang K, Meng FG, Chen N, Zhang JG. Selective amygdalohippocampectomy versus anterior temporal lobectomy in the management of mesial temporal lobe epilepsy: A meta-analysis of comparative studies. J Neurosurg. 2013; 119: 1089-1097. https://doi.org/10.3171/2013.8.JNS121854

63. Wendling AS, Hirsch E, Wisniewski I, Davanture C, Ofer I, Zentner J, et al. Selective amygdalohippocampectomy versus standard temporal lobectomy in patients with mesial temporal lobe epilepsy and unilateral hippocampal sclerosis. Epilepsy Res. 2013; 104: 94-104. https://doi.org/10.1016/J.EPLEPSYRES.2012.09.007

64. Paglioli E, Palmini A, Portuguez M, Paglioli E, Azambuja N, Da Costa JC, et al. Seizure and memory outcome following temporal lobe surgery: Selective compared with nonselective approaches for hippocampal sclerosis. J Neurosurg. 2006; 104: 70-78. https://doi.org/10.3171/JNS.2006.104.1.70

65. Jain P, Tomlinson G, Snead C, Sander B, Widjaja E. Systematic review and network meta-analysis of resective surgery for mesial temporal lobe epilepsy. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2018; 89: 1138-1144. https://doi.org/10.1136/JNNP-2017-317783

66. Аль-Сахли У.А., Тибекина Л.М., Спиричева Е.В., Самсонов Д.В. Исходы разных методов хирургического лечения пациентов с фармакорезистентной эпилепсией. Фундаментальная наука и клиническая медицина - человек и его здоровье: Материалы XXVI Международной медико-биологической конференции молодых исследователей. 2023: 593-594. https://doi.org/10.32415/scientia_978-5-6049390-4-8

67. Helmstaedter C. Neuropsychological aspects of epilepsy surgery. Epilepsy Behav. 2004; 5: 45-55. https://doi.org/10.1016/J.YEBEH.2003.11.006

68. Helmstaedter C, Richter S, Röske S, Oltmanns F, Schramm J, Lehmann TN. Differential effects of temporal pole resection with amygdalohippocampectomy versus selective amygdalohippocampectomy on material-specific memory in patients with mesial temporal lobe epilepsy. Epilepsia. 2008; 49: 88-97. https://doi.org/10.1111/J.1528-1167.2007.01386.X

69. Krámská L, Šroubek J, Česák T, Vojtěch Z. One-year neuropsychological outcome after temporal lobe epilepsy surgery in large Czech sample: Search for factors contributing to memory decline. Surg Neurol Int. 2022; 13(248): 1-10. https://doi.org/10.25259/SNI_335_2022

70. Chengxiong W, Dingyang L, Zhiquan Y, Zhuanyi Y. Clinical outcomes after medial temporal lobe epilepsy surgery: Anterior temporal lobectomy versus selective amygdalohippocampectomy. Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2018; 43: 638-645. https://doi.org/10.11817/J.ISSN.1672-7347.2018.06.010

71. Clusmann H, Schramm J, Kral T, Helmstaedter C, Ostertun B, Fimmers R, et al. Prognostic factors and outcome after different types of resection for temporal lobe epilepsy. J Neurosurg. 2002; 97: 1131-1141. https://doi.org/10.3171/JNS.2002.97.5.1131

72. Gleissner U, Helmstaedter C, Schramm J, Elger CE. Memory outcome after selective amygdalohippocampectomy: A study in 140 patients with temporal lobe epilepsy. Epilepsia. 2002; 43: 87-95. https://doi.org/10.1046/J.1528-1157.2002.24101.X

73. Евстигнеев В.В., Бельская Г.Н., Кистень О.В., Пономарева И.В., Лузанова Е.И. Качество жизни и восстановительная терапия с использованием ритмической транскраниальной магнитной стимуляции у пациентов с резистентной эпилепсией. Международный неврологический журнал. 2017; 90(4): 85-92. https://doi.org/10.22141/2224-0713.4.90.2017.107267

74. Меликян Э.Г., Мильчакова Л.Е., Лебедева А.В., Бондарева И.Б., Гехт А.Б. Возрастные аспекты исследования качества жизни больных эпилепсией. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2012; 112: 78-82. .

75. Saadi A, Patenaude B, Mateen FJ. Quality of life in epilepsy-31 inventory (QOLIE-31) scores: A global comparison. Epilepsy Behav. 2016; 65: 13-17. https://doi.org/10.1016/J.YEBEH.2016.09.032

76. Edelvik A, Taft C, Ekstedt G, Malmgren K. Health-related quality of life and emotional well-being after epilepsy surgery: A prospective, controlled, long-term follow-up. Epilepsia. 2017; 58: 1706-1715. https://doi.org/10.1111/EPI.13874

77. Ives-Deliperi V, Butler JT. Quality of life one year after epilepsy surgery. Epilepsy Behav. 2017; 75: 213-217. https://doi.org/10.1016/J.YEBEH.2017.08.014