Восстановление нарушенной метаболическим синдромом адаптационной кардиопротекции у крыс путём активации PPARα

Обоснование. Известно, что  протекторное действие адаптационных и  кондиционирующих воздействий ослаблено у  животных с  метаболическим синдромом (МетС). МетС может лежать в основе неэффективности кардиопротекции в клинических условиях.

Цель исследования. Выявить взаимосвязь между нарушением углеводного и липидного обмена и снижением эффективности инфаркт-лимитирующего влияния умеренной хронической нормобарической гипоксии (ХНГ); проверить возможность коррекции сниженной кардиопротекции путём нормализации углеводного и липидного обменов.

Методы. В исследование включено 64 крысы линии Wistar. МетС вызывали кормлением животных высокоуглеводной высокожировой диетой в течение 84 дней. ХНГ проводили в течение 21 дня в режиме: 12 % О2 : 0,3 % СО2. В питьевую воду крысам с МетС добавляли метформин в дозе 200 мг/кг/сут. или агонист PPARα WY14643 в дозе 1 мг/кг/сут. в течение адаптации к гипоксии. Проводили 45-минутную коронароокклюзию и 120-минутную реперфузию, определяли размер инфаркта. В сыворотке крови исследовали показатели липидного и углеводного обменов, лептин, адипонектин.

Результаты. Инфаркт-лимитирующий эффект ХНГ оказался ослаблен у  животных с  МетС. Размер инфаркта показал прямую корреляционную взаимосвязь со снижением толерантности к глюкозе и содержанием триглицеридов в сыворотке крови. Применение терапии метформином не привело к восстановлению инфаркт-лимитирующего эффекта ХНГ, в то время как  нормализация липидного обмена при  использовании агониста PPARα WY14643 скорректировала нарушение адаптационной кардиопротекции при метаболическом синдроме у крыс.

Заключение. Отсутствие кардиопротекции при ХНГ у крыс с МетС связано с нарушением углеводного и липидного обменов. Агонист PPARα восстанавливает нарушенный липидный обмен и адаптационную кардиопротекцию.

1. Maslov LN, Naryzhnaia NV, Tsibulnikov SY, Kolar F, Zhang Y, Wang H, et al. Role of endogenous opioid peptides in the infarct size-limiting effect of adaptation to chronic continuous hypoxia. Life Sci. 2013; 93(9-11): 373-379. doi: 10.1016/j.lfs.2013.07.018

2. Mukhomedzyanov AV, Sirotina MA, Logvinov SV, Naryzhnaya NV. Remote postconditioning of myocardium: Mechanisms, efficacy in metabolic syndrome in experimental and clinical studies (review). Siberian Journal of Clinical and Experimental Medicine 2023; 38(1): 37–45. doi: 10.29001/2073-8552-2023-38-1-37-45

3. Zhou JJ, Wei Y, Zhang L, Zhang J, Guo LY, Gao C, et al. Chronic intermittent hypobaric hypoxia prevents cardiac dysfunction through enhancing antioxidation in fructose-fed rats. Can J Physiol Pharmacol. 2013; 91(5): 332-337. doi: 10.1139/cjpp-2012-0059

4. Naryzhnaya NV, Derkachev IA, Kurbatov BK, Sirotina MA, Kilin M, Maslov LN. Decrease in infarct-limiting effect of the chronic normobaric hypoxia in rats with diet induced metabolic syndrome is associated with disturbance of carbohydrate and lipid metabolism. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2022; 174(12): 692-697. doi: 10.47056/0365-9615-2022-174-12-692-697

5. Nedvedova I, Kolar D, Neckar J, Kalous M, Pravenec M, Šilhavý J, et al. Cardioprotective regimen of adaptation to chronic hypoxia diversely alters myocardial gene expression in SHR and SHR-mtBN conplastic rat strains. Front Endocrinol. 2019; 9: 809. doi: 10.3389/fendo.2018.00809

6. Birulina JG, Ivanov VV, Buyko EE, Bykov VV, Dzyuman AN, Nosarev АV, et al. Morphological changes in the heart and aorta of rats with diet-induced metabolic syndrome. Bulletin of Siberian Medicine. 2022; 21(3): 13-21. doi: 10.20538/1682-0363-2022-3-13-21

7. Donner D, Headrick JP, Peart JN, Du Toit EF. Obesity improves myocardial ischaemic tolerance and RISK signalling in insulin-insensitive rats. Dis Model Mech. 2013; 6: 457-466. doi: 10.1242/dmm.010959

8. Penna C, Andreadou I, Aragno M, Beauloye C, Bertrand L, Lazou A, et al. Effect of hyperglycaemia and diabetes on acute myocardial ischaemia-reperfusion injury and cardioprotection by ischaemic conditioning protocols. Br J Pharmacol. 2020; 177(23): 5312-5335. doi: 10.1111/bph.14993

9. Okatan EN, Olgar Y, Tuncay E, Turan B. Azoramide improves mitochondrial dysfunction in palmitate-induced insulin resistant H9c2 cells. Mol Cell Biochem. 2019; 461(1-2): 65-72. doi: 10.1007/s11010-019-03590-z

10. Mansor LS, Mehta K, Aksentijevic D, Carr CA, Lund T, Cole MA, et al. Increased oxidative metabolism following hypoxia in the type 2 diabetic heart, despite normal hypoxia signalling and metabolic adaptation. J Physiol. 2016; 594(2): 307-320. doi: 10.1113/JP271242

11. Zuo A, Zhao X, Li T, Li J, Lei S, Chen J, et al. CTRP9 knockout exaggerates lipotoxicity in cardiac myocytes and high‐fat diet‐induced cardiac hypertrophy through inhibiting the LKB1/AMPK pathway. J Cell Mol Med. 2020; 24(4): 2635-2647. doi: 10.1111/jcmm.14982

12. Zhang H, Liu B, Li T, Zhu Y, Luo G, Jiang Y, et al. AMPK activation serves a critical role in mitochondria quality control via modulating mitophagy in the heart under chronic hypoxia. Int J Mol Med. 2018; 41(1): 69-76. doi: 10.3892/ijmm.2017.3213

13. Sumneang N, Oo TT, Singhanat K, Maneechote C, Arunsak B, Nawara W, et al. Inhibition of myeloid differentiation factor 2 attenuates cardiometabolic impairments via reducing cardiac mitochondrial dysfunction, inflammation, apoptosis and ferroptosis in prediabetic rats. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2022; 1868(2): 166301. doi: 10.1016/j.bbadis.2021.166301

14. Kravchuk E, Grineva E, Bairamov A, Galagudza M, Vlasov T. The effect of metformin on the myocardial tolerance to ischemiareperfusion injury in the rat model of diabetes mellitus type II. Exp Diabetes Res. 2011; 2011: 10-15. doi: 10.1155/2011/907496

15. Ren C, Yi W, Jiang B, Gao E, Liang J, Zhang B, et al. Diminished adipoR1/APPL1 interaction mediates reduced cardioprotective actions of adiponectin against myocardial ischemia/reperfusion injury in type-2 diabetic mice. Stem Cells Int. 2023; 2023: 1-8. doi: 10.1155/2023/7441367

16. Van Berendoncks AM, Stensvold D, Garnier A, Fortin D, Sente T, Vrints CJ, et al. Disturbed adiponectin – AMPK system in skeletal muscle of patients with metabolic syndrome. Eur J Prevent Cardiol. 2015; 22(2): 203-205. doi: 10.1177/2047487313508034

17. Lochner A, Genade S, Genis A, Marais E, Salie R. Long-chain free fatty acids inhibit ischaemic preconditioning of the isolated rat heart. Mol Cell Biochem. 2020; 473(1-2): 111-132. doi: 10.1007/s11010-020-03812-9

18. Semenza GL. Angiogenesis ischemic and neoplastic disorders. Ann Rev Med. 2003; 54(1): 17-28. doi: 10.1146/annurev.med.54.101601.152418

19. Liu T, Wu Z, Liu J, Lv Y, Li W. Metabolic syndrome and its components reduce coronary collateralization in chronic total occlusion: An observational study. Cardiovasc Diabetol. 2021; 20(1): 104. doi: 10.1186/s12933-021-01297-4

20. Zeng Y, Liu H, Kang K, Wang Z, Hui G, Zhang X, et al. Hypoxia inducible factor-1 mediates expression of miR-322: Potential role in proliferation and migration of pulmonary arterial smooth muscle cells. Sci Rep. 2015; 5(1): 12098. doi: 10.1038/srep12098

21. Dong W, Dong C, Zhu J, Zheng Y, Weng J, Liu L, et al. HIF‐1α‐ induced upregulated miR‐322 forms a feedback loop by targeting Smurf2 and Smad7 to activate Smad3/β‐catenin/HIF‐1α, thereby improving myocardial ischemia‐reperfusion injury. Cell Biol Int. 2023; 47(5): 894-906. doi: 10.1002/cbin.11954

22. Marchand A, Atassi F, Mougenot N, Clergue M, Codoni V, Berthuin J, et al. miR-322 regulates insulin signaling pathway and protects against metabolic syndrome-induced cardiac dysfunction in mice. Biochim Biophys Acta (BBA) Mol Basis Dis. 2016; 1862(4): 611-621. doi: 10.1016/j.bbadis.2016.01.010

23. Lefebvre P, Fruchart J, Staels B, Lefebvre P, Chinetti G, Fruchart J, et al. Sorting out the roles of PPAR a in energy metabolism and vascular homeostasis. J Clin Invest 2006; 116(3): 571-580. doi: 10.1172/JCI27989.symptoms

24. Barger PM, Kelly DP. PPAR signaling in the control of cardiac energy metabolism. Trends Cardiovasc Med. 2000; 10(6): 238- 245. doi: 10.1016/S1050-1738(00)00077-3

25. Sánchez-Aguilar M, Ibarra-Lara L, Cano-Martínez A, Soria-Castro E, Castrejón-Téllez V, Pavón N, et al. PPAR alpha activation by clofibrate alleviates ischemia/reperfusion injury in metabolic syndrome rats by decreasing cardiac inflammation and remodeling and by regulating the atrial natriuretic peptide compensatory response. Int J Mol Sci. 2023; 24(6): 5321. doi: 10.3390/ijms24065321

26. Rajlic S, Surmann L, Zimmermann P, Weisheit CK, Bindila L, Treede H, et al. Fatty acid amide hydrolase deficiency is associated with deleterious cardiac effects after myocardial ischemia and reperfusion in mice. Int J Mol Sci. 2022; 23(20): 12690. doi: 10.3390/ijms232012690

27. Yan J, Song K, Bai Z, Ge R-L. WY14643 improves left ventricular myocardial mitochondrial and systolic functions in obese rats under chronic persistent hypoxia via the PPARα pathway. Life Sci. 2021; 266: 118888. doi: 10.1016/j.lfs.2020.118888