Виртуальный и экспериментальный скрининг новых биоизостеров мелатонина для лечения глаукомы

Обоснование. Мелатонин является эндогенным регулятором внутриглазного давления (ВГД), но  эффективность его  применения в  качестве лекарственного средства при глаукоме ограничена.

Цель исследования. Разработка и валидация метода виртуального скрининга для выявления биоизостерических аналогов мелатонина, перспективных для изучения в качестве средств, снижающих внутриглазное давление.

Результаты. Была создана база данных, содержащая информацию о структуре и экспериментальном сродстве 48 отдельных эталонных соединений. Оценка риска мутагенной, канцерогенной, раздражающей и репродуктивной токсичности была выполнена в  DataWarrior на  основе подструктурного анализа и  идентификации фрагментов, которые являются маркерами соответствующей токсичности. Был проведён виртуальный скрининг 2457 структур и 25 соединений из числа отобранных были экспериментально изучены на предмет их влияния на ВГД у интактных крыс. Было обнаружено, что 10 из 25 приоритизированных соединений способны значимо снижать ВГД; соединение RU-398 снижало уровень ВГД на 40 %, K-165 – на 40,9 %, а RU-615 снижало глаукому на 33,3 %.

Заключение. Результативность виртуального скрининга после экспериментальной валидации составила 40 %. Выявленные активные соединения являются перспективными для дальнейшего изучения и разработки в качестве средств для лечения глаукомы.

1. Stein JD, Khawaja AP, Weizer JS. Glaucoma in adults – screening, diagnosis, and management: A review. JAMA. 2021; 325(2): 164. doi: 10.1001/jama.2020.21899

2. Rieck J. The pathogenesis of glaucoma in the interplay with the immune system. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2013; 54(3): 2393. doi: 10.1167/iovs.12-9781

3. Martínez-Águila A, Martín-Gil A, Carpena-Torres C, Pastrana C, Carracedo G. Influence of circadian rhythm in the eye: Significance of melatonin in glaucoma. Biomolecules. 2021; 11(3): 340. doi: 10.3390/biom11030340

4. Boutin JA, Witt‐Enderby PA, Sotriffer C, Zlotos DP. Melatonin receptor ligands: A pharmaco‐chemical perspective. J Pineal Res. 2020; 69(3): e12672. doi: 10.1111/jpi.12672

5. Cardinali DP, Delagrange P, Dubocovich ML, Jockers R, Krause DN, Markus RP, et al. Melatonin receptors (version 2019.3) in the IUPHAR/BPS guide to pharmacology database. IUPHAR/BPS Guide to Pharmacology CITE. 2019; 2019(3). doi: 10.2218/gtopdb/F39/2021.3

6. López-López E, Naveja JJ, Medina-Franco JL. DataWarrior: An evaluation of the open-source drug discovery tool. Exp Opin Drug Discov. 2019; 14(4): 335-341. doi: 10.1080/17460441.2019. 1581170

7. Ekinci D, Karagoz L, Ekinci D, Senturk M, Supuran CT. Carbonic anhydrase inhibitors: In vitro inhibition of α isoforms (hCA I, hCA II, bCA III, hCA IV) by flavonoids. J Enzyme Inhib Med Chem. 2013; 28(2): 283-288. doi: 10.3109/14756366.2011.643303

8. Thombre AG, Himmelstein KJ. Quantitative evaluation of topically applied pilocarpine in the precorneal area. J Pharmaceut Sci. 1984; 73(2): 219-222. doi: 10.1002/jps.2600730219

9. Spasov A, Ozerov A, Vassiliev P, Kosolapov V, Gurova N, Kucheryavenko A, et al. Synthesis and multifaceted pharmacological activity of novel quinazoline NHE-1 inhibitors. Sci Rep. 2021; 11(1): 24380. doi: 10.1038/s41598-021-03722-w

10. Marcus AJ, Iezhitsa I, Agarwal R, Vassiliev P, Spasov A, Zhukovskaya O, et al. Data on the effects of imidazo[1,2-a]benzimidazole and pyrimido[1,2-a]benzimidazole compounds on intraocular pressure of ocular normotensive rats. Data Brief. 2018; 18: 523-554. doi: 10.1016/j.dib.2018.03.01