Продукция медиаторов ангиогенеза и структура сосудистой стенки в сердце при ишемической кардиомиопатии

Актуальность. При ишемической кардиомиопатии (ИКМП) ангиогенез остаётся неизученным.

Цель исследования. Охарактеризовать сосудистую сеть сердца и дисбаланс медиаторов ангиогенеза в коронарном кровотоке в ассоциации с  численностью эндотелиальных прогениторных клеток (ЭПК) и десквамированных эндотелиальных клеток (ДЭК) в крови у больных ишемической болезнью сердца (ИБС), страдающих и не страдающих ишемической кардиомиопатией.

Методы. Обследованы 52 больных ИБС (30 пациентов с ИКМП, 22 пациента без ИКМП) и 15 здоровых доноров. В крови из кубитальной вены определяли содержание ЭПК (CD14⁺CD34⁺VEGFR2⁺), из коронарного синуса и кубитальной вены – ДЭК (CD45^–CD146⁺) методом проточной цитофлуориметрии. В плазме крови регистрировали концентрацию фактора роста эндотелия сосудов A (VEGF-A, vascular endothelial growth factor A), фактора роста тромбоцитов (PDGF, platelet-derived growth factor), SDF-1 (stromal cell-derived factor  1) с помощью иммунофлуоресцентного анализа; ангиопоэтина-2, матриксной металлопротеиназы  9 (ММР-9, matrix metallopeptidase  9) – методом иммуноферментного анализа. В биоптатах миокарда определяли удельную площадь сосудов и экспрессию αSMA (smooth muscle alpha-actin) морфометрическим и иммуногистохимическим методами.

Результаты. В периферической крови у больных ИБС вне зависимости от наличия ИКМП содержание ДЭК превышало физиологический уровень, а  содержание VEGF-A, PDGF, ангиопоэтина-2 и ММР-9 соответствовало норме. У  больных ИБС без кардиомиопатии в  крови из кубитальной вены отмечался избыток SDF-1 и ЭПК, а при ИКМП – их физиологическое значение. В коронарном кровотоке у больных ИБС без кардиомиопатии установлено повышение концентрации PDGF, чего не определялось у пациентов с ИКМП, у которых было увеличено содержание ДЭК, ангиопоэтина-2 и ММР-9. Удельная площадь сосудов у больных двух групп была сопоставимой, экспрессия αSMA при ИКМП была в 6,2 раза ниже, чем у больных ИБС без кардиомиопатии.

Заключение. Развитие ИКМП сопровождается нарушением созревания сосудов в  миокарде, связанным с отсутствием компенсаторной реакции активации клеточных и гуморальных факторов ангиогенеза.

1. Del Buono MG, Moroni F, Montone RA,Azzalini L, Sanna T, Abbate A. Ischemic cardiomyopathy and heart failure after acute myocardial infarction. Curr Cardiol Rep. 2022; 24(10): 1505-1515. doi: 10.1007/s11886-022-01766-6

2. Шипулин В.М., Пряхин А.С., Андреев С.Л., Шипулин В.В., Чумакова С.П., Рябова Т.Р., и др. Современные клинико-фундаментальные аспекты в диагностике и лечении пациентов с ишемической кардиомиопатией (обзор). Сибирский журнал клинической и экспериментальной медицины. 2021; 36(1): 20-29. doi: 10.29001/2073-8552-2021-36-1-20-29

3. Gyöngyösi M, Winkler J, Ramos I, Do QT, Firat H, McDonald K, et al. Myocardial fibrosis: Biomedical research from bench to bedside. Eur J Heart Fail. 2017; 19(2): 177-191. doi: 10.1002/ejhf.696

4. Dang H, Ye Y, Zhao X, Zeng Y. Identification of candidate genes in ischemic cardiomyopathy by gene expression omnibus database. BMC Cardiovasc Disord. 2020; 20(1): 320. doi: 10.1186/s12872-020-01596-w

5. Poston RN. Atherosclerosis: Integration of its pathogenesis as a self-perpetuating propagating inflammation: A review. Cardiovasc Endocrinol Metab. 2019; 8(2): 51-61. doi: 10.1097/XCE.0000000000000172

6. Zhang J. Biomarkers of endothelial activation and dysfunction in cardiovascular diseases. Rev Cardiovasc Med. 2022; 23(2): 73. doi: 10.31083/j.rcm2302073

7. Мельникова Ю.С., Макарова Т.П. Эндотелиальная дисфункция как центральное звено патогенеза хронических болезней. Казанский медицинский журнал. 2015; 96(4): 659-665. doi: 10.17750/KMJ2015-659

8. Eligini S, Cosentino N, Fiorelli S, Fabbiocchi F, Niccoli G, Refaat H. Biological profile of monocyte-derived macrophages in coronary heart disease patients: implications for plaque morphology. Sci Rep. 2019; 9(1): 8680. doi: 10.1038/s41598-019-44847-3

9. Xu H, Jiang J, Chen W, Li W, Chen Z. Vascular macrophages in atherosclerosis. J Immunol Res. 2019: 4354786. doi: 10.1155/2019/4354786

10. Moroni F, Ammirati E, Norata GD, Magnoni M, Camici PG. The role of monocytes and macrophages in human atherosclerosis, plaque neoangiogenesis, and atherothrombosis. Mediators Inflamm. 2019; 2019: e7434376. doi: 10.1155/2019/7434376

11. Chopra H, Hung MK, Kwong DL, Zhang CF, Pow EHN. Insights into endothelial progenitor cells: Origin, classification, potentials, and prospects. Stem Cells Int. 2018; 2018: 9847015. doi: 10.1155/2018/9847015

12. Денисенко О.А., Чумакова С.П., Уразова О.И. Эндотелиальные прогениторные клетки: происхождение и роль в ангиогенезе при сердечно-сосудистой патологии. Сибирский журнал клинической и экспериментальной медицины. 2021; 36(2): 23-29. doi: 10.29001/2073-8552-2021-36-2-23-29

13. Cao G, Xuan Х, Hu J, Zhang R, Jin H, Dong H. How vascular smooth muscle cell phenotype switching contributes to vascular disease. Cell Commun Signal. 2022; 20: 180. doi: 10.1186/s12964-022-00993-2

14. Felker GM, Shaw GM, O’Connor CM. A standardized definition of ischemic cardiomyopathy for use in clinical research. J Am Coll Cardiol. 2002; 39(2): 208-210. doi: 10.1016/s0735-1097(01)01738-7

15. Саркисов Д.С., Перов Ю.Л. Микроскопическая техника. М.: Медицина; 1996.

16. Автандилов Г.Г. Медицинская морфометрия. М.: Медицина, 1990.

17. Zimna A, Kurpisz M. Hypoxia-inducible factor-1 in physiological and pathophysiological angiogenesis: Applications and therapies. Biomed Res Int. 2015; 2015: 549412. doi: 10.1155/2015/549412

18. Sun J, Shen H, Shao L, Teng X, Chen Y, Liu X, et al. HIF-1α overexpression in mesenchymal stem cell-derived exosomes mediates cardioprotection in myocardial infarction by enhanced angiogenesis. Stem Cell Res Ther. 2020; 11: 373. doi: 10.1186/s13287-020-01881-7

19. Wang X, Jiang H, Guo L, Wang S, Cheng W, Wan L, et al. SDF-1 secreted by mesenchymal stem cells promotes the migration of endothelial progenitor cells via CXCR4/PI3K/AKT pathway. JMol Histol. 2021; 52: 1155-1164. doi: 10.1007/s10735-021-10008-y

20. Apte RS, Chen DS, Ferrara N. VEGF in signaling and disease: Beyond discovery and development. Cell. 2019; 176(6): 1248-1264. doi: 10.1016/j.cell.2019.01.021

21. Laakkonen JP, Lähteenvuo J, Jauhiainen S, Heikura T, YläHerttuala S. Beyond endothelial cells: Vascular endothelial growth factors in heart, vascular anomalies and placenta. Vasc Pharmacol. 2019; 112: 91-101. doi: 10.1016/j.vph.2018.10.005

22. Zhou Y, Zhu X, Cui H, Shi J, Yuan G, Shi S, et al. The role of the VEGF family in coronary heart disease. Front Cardiovasc Med. 2021; 24(8): 738325. doi: 10.3389/fcvm.2021.738325

23. Bowler E, Oltean S. Alternative splicing in angiogenesis. Int J Mol Sci. 2019; 20(9): 2067. doi: 10.3390/ijms20092067

24. Chumakova S, Urazova O, Shipulin V, Vins M, Pryakhin A, Sukhodolo I, et al. Galectin 3 and non-classical monocytes of blood as myocardial remodeling factors at ischemic cardiomyopathy. IJC Heart Vasculat. 2021, 33: 100766. doi: 10.1016/j.ijcha.2021.100766

25. Sil S, Periyasamy P, Thangaraj A, Chivero ET, Buch S. PDGF/PDGFR axis in the neural systems. Mol Aspects Med. 2018; 62: 63-74. doi: 10.1016/j.mam.2018.01.006

26. Marushima А, Nieminen М, Kremenetskaia I, GianniBarrera R, Woitzik J, von Degenfeld G, et al. Balanced single-vector co-delivery of VEGF/PDGF-BB improves functional collateralization in chronic cerebral ischemia. J Cereb Blood Flow Metab. 2020; 40(2): 404-419. doi: 10.1177/0271678X18818298

27. Zhou J, Shao L, Yu J, Huang J, Fengcorresponding Q. PDGFBB promotes vascular smooth muscle cell migration by enhancing Pim-1 expression via inhibiting miR-214. Ann Transl Med. 2021; 9(23): 1728. doi: 10.21037/atm-21-5638

28. Xie Y, Liao J, Yu Y, Guo Q, Yang Y, Ge J, et al. Endothelial-tomesenchymal transition in human idiopathic dilated cardiomyopathy. Mol Med Rep. 2018; 17(1): 961-969. doi: 10.3892/mmr.2017.8013

29. Ha JM, Jin SY, Lee HS, Kum HJ, Vafaeinik F, Ha HK, et al. Akt1-dependent expression of angiopoietin 1 and 2 in vascular smooth muscle cells leads to vascular stabilization. Exp Mol Med. 2022; 54(8): 1133-1145. doi: 10.1038/s12276-022-00819-8

30. Zhang X, Chen CT, Bhargava M, Torzilli PA. A comparative study of fibronectin cleavage by MMP-1, -3, -13, and -14. Cartilage. 2012; 3(3): 267-277. doi: 10.1177/1947603511435273

31. Hamidi H, Ivaska J. Vascular morphogenesis: An integrin and fibronectin highway. Curr Biol. 2017; 27(4): R158-R161. doi: 10.1016/j.cub.2016.12.036