Эффекторные звенья метаболизма при диет-индуцированном и генетически детерминированном ожирении: полнотранскриптомное исследование ткани печени на экспериментальных моделях у грызунов

Обоснование. При разработке методов персонализированной диетотерапии ожирения актуальной задачей является изучение молекулярно-генетических особенностей его патогенеза с использованием экспериментальных моделей у лабораторных животных.
Цель исследования. Определение эффекторных звеньев метаболизма при ожирении на основе сравнительного анализа полнотранскриптомных профилей ткани печени мышей и крыс различных линий.
Методы. Проведён сравнительный анализ изменений транскриптома печени крыс и мышей, получавших рационы с избыточной калорийностью и липогенным действием. Данные полнотранскриптомного профилирования с использованием технологии ДНК-микрочипов были представлены ранее в 8 публикациях.
Результаты. У мышей трёх линий, получавших высокоуглеводный высокожировой рацион (ВУВЖР), выявлена достоверная дифференциальная экспрессия (ДЭ) 1849 генов, из которых 74 совместно ответили как минимум в двух группах животных. У крыс линий Wistar и Zucker^fa на потребление ВУВЖР ответили 2109 генов, из них 242 – в двух группах животных совместно. Для грызунов, различающихся по генетической предрасположенности к развитию диет-индуцированного ожирения, были определены группы генов, ответивших противоположной по знаку ДЭ (в зависимости от генотипа) в ответ на потребление ВУВЖР. Биоинформатический анализ позволил установить наличие у крыс 43, а у мышей – 77 метаболических путей, являющихся мишенями воздействия применяемых экспериментальных рационов. Из них 4 – путь обмена ретиноидов, сопряжённый с ним PPAR-сигнальный путь, метаболизм ксенобиотиков и метаболизм лекарственных препаратов под действием системы цитохрома P450 – ответили у всех групп животных (за исключением самок мышей). Показана важная роль экспрессии гена Tat, кодирующего тирозинаминотрансферазу, в модуляции синтеза биогенных аминов при диет-индуцированном ожирении, что, возможно, является новой нейрометаболической регуляторной функцией печени в ответ на потребление высококалорийных рационов.
Заключение. Анализ результатов полнотранскриптомных исследований показал, что в пределах каждого изученного вида (Rattus rattus и Mus domesticus) и пола животных можно выявить ряд генетических вариантов с большей или меньшей склонностью к развитию фенотипа диет-индуцированного ожирения; при этом в пределах каждого из этих вариантов отмечается во многом сходный характер ответа эффекторных звеньев метаболизма на потребление гиперкалорийного рациона. Эта закономерность создаёт новые перспективы для трансляции результатов транскриптомных и метаболомных исследований на лабораторных животных в клиническую практику для обоснования новых подходов к персонализированной диетотерапии алиментарно-зависимых заболеваний у пациентов, различающихся по генетической предрасположенности к ожирению.

1. DiStefano JK. Fructose-mediated effects on gene expression and epigenetic mechanisms associated with NAFLD pathogenesis.Cell Mol Life Sci.2020; 77(11): 2079-2090. doi: 10.1007/s00018-019-03390-0

2. Тутельян В.А. Персонализированная диетология: настоящее и будущее. Федеральный справочник. Здравоохранение России. М.; 2014; 14(VI). URL: http://federalbook.ru/projects/fsz/structura-14.html [дата доступа: 12.09.2022].

3. Wong SK, Chin K-Y, Suhaimi FH, Fairus A, Ima-Nirwana S. Animal models of metabolic syndrome: A review. Nutr Metab. 2016; 13: 65. doi: 10.1186/s12986-016-0123-9

4. Harris SE, Poolman TM, Arvaniti A, Cox RD, Gathercole LL, Tomlinson JW. The American lifestyle-induced obesity syndrome diet in male and female rodents recapitulates the clinical and transcriptomic features of nonalcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steatohepatitis. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2020; 319(3): G345-G360. doi: 10.1152/ajpgi.00055.2020

5. Park M, Kim KH, Jaiswal V, Choi J, Chun JL, Seo KM, et al. Effect of black ginseng and silkworm supplementation on obesity, the transcriptome, and the gut microbiome of diet-induced overweight dogs. Sci Rep. 2021; 11(1): 16334. doi: 10.1038/s41598-021-95789-8

6. Moeckli B, Delaune V, Prados J, Tihy M, Peloso A, Oldani G, et al. Impact of maternal obesity on liver disease in the offspring: A comprehensive transcriptomic analysis and confirmation of results in a murine model. Biomedicines. 2022; 10(2): 294. doi: 10.3390/biomedicines10020294

7. de Barros Mucci D, Kusinski LC, Wilsmore P, Loche E, Pantaleão LC, Ashmore TJ, et al. Impact of maternal obesity on placental transcriptome and morphology associated with fetal growth restriction in mice. Int J Obes (Lond). 2020; 44(5): 1087-1096. doi: 10.1038/s41366-020-0561-3

8. Carruthers NJ, Strieder-Barboza C, Caruso JA, Flesher CG, Baker NA, Kerk SA, et al. The human type 2 diabetes-specific visceral adipose tissue proteome and transcriptome in obesity. Sci Rep. 2021; 11(1): 17394. doi: 10.1038/s41598-021-96995-0

9. Apryatin SA, Trusov NV, Gorbachev AJ, Naumov VA, Mzhel’skaya KV, Balakina AS, et al. Full transcriptome profiling of the liver of fat-, fructose and cholesterol-fed C57Black/6J mice. Russian J Genetics. 2019; 55(4): 399-410. doi: 10.1134/S1022795419040021

10. Apryatin SA, Trusov NV, Gorbachev AYu, Naumov VA, Balakina AS, Mzhel’skaya KV, et al. Comparative whole transcriptome profiling of liver tissue from Wistar rats fed with diets containing different amounts of fat, fructose, and cholesterol. Biochemistry (Moscow). 2019; 84(9): 1093-1106. doi: 10.1134/S0006297919090128

11. Гмошинский И.В., Трусов Н.В., Шипелин В.А. Влияние комплекса ресвератрола и карнитина на транскриптом печени крыс с индуцированным рационом ожирением. Биохимические научные чтения памяти академика РАН Е.А. Строева: Cборник материалов Всероссийской научно-практической конференции с международным участием (Рязань, 26–27 января 2022 г.). Рязань; 2022: 17-20.

12. Гмошинский И.В., Апрятин С.А., Трусов Н.В. Сравнительная характеристика транскриптома печени на различных моделях ожирения у грызунов.Современные проблемы генетики, геномики и биотехнологии: Сборник тезисов Республиканской научной конференции (18 мая 2022 г.). Ташкент: Академия наук Республики Узбекистан; 2022: 68-70.

13. Гмошинский И.В., Шипелин В.А., Апрятин С.А., Трусов Н.В., Ригер Н.А., Шумакова А.А. Эффекторные звенья метаболизма. Биологически-активные вещества пищи в лечении ожирения: от теории к практике. М.: Эксмо; 2022.

14. Wu X, Zheng H, Yang R, Luan X, Zhang L, Jin Q, et al. Mouse trefoil factor 3 ameliorated high-fat-diet-induced hepatic steatosis via increasing peroxisome proliferator-activated receptormediated fatty acid oxidation. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2019; 317(3): E436-E445. doi: 10.1152/ajpendo.00454.2018

15. Zhang K, Zheng J, Chen Y, Dong J, Li Z, Chiang YP, et al. Inducible phospholipid transfer protein deficiency ameliorates atherosclerosis. Atherosclerosis. 2021; 324: 9-17. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2021.03.011

16. Ni XX, Li XY, Wang Q, Hua J. Regulation of peroxisome proliferator-activated receptor-gamma activity affects the hepatic stellate cell activation and the progression of NASH via TGF-β1/Smad signaling pathway. J Physiol Biochem. 2021; 77(1): 35-45. doi: 10.1007/s13105-020-00777-7

17. Liu X, Lu Y, Chen Z, Liu X, Hu W, Zheng L, et al. The ubiquitin-specific peptidase USP18 promotes lipolysis, fatty acid oxidation, and lung cancer growth. Mol Cancer Res. 2021; 19(4): 667-677. doi: 10.1158/1541-7786.MCR-20-0579

18. Stadion M, Schwerbel K, Graja A, Baumeier C, Rödiger M, Jonas W, et al. Increased Ifi202b/IFI16 expression stimulates adipogenesis in mice and humans. Diabetologia. 2018; 61(5): 1167-1179. doi: 10.1007/s00125-018-4571-9

19. Xin Y, Li C, Guo Y, Xiao R, Zhang H, Zhou G. RNA-Seq analysis reveals a negative role of MSMO1 with a synergized NSDHL expression during adipogenesis of 3T3-L1. Biosci Biotechnol Biochem. 2019; 83(4): 641-652. doi: 10.1080/09168451.2018.1559719

20. Stylianou IM, Clinton M, Keightley PD, Pritchard C, Tymowska-Lalanne Z, Bünger L, et al. Microarray gene expression analysis of the Fob3b obesity QTL identifies positional candidate gene Sqle and perturbed cholesterol and glycolysis pathways. Physiol Genomics. 2005; 20(3): 224-232. doi: 10.1152/physiolgenomics.00183.2004

21. Del Giudice EM, Santoro N, Amato A, Brienza C, Calabrò P, Wiegerinck ET, et al. Hepcidin in obese children as a potential mediator of the association between obesity and iron deficiency. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94(12): 5102-5107. doi: 10.1210/jc.2009-1361

22. Crambert S, Sjöberg A, Eklöf AC, Ibarra F, Holtbäck U. Prolactin and dopamine 1-like receptor interaction in renal proximal tubular cells. Am J Physiol Renal Physiol. 2010; 299(1): F49-F54. doi: 10.1152/ajprenal.00582.2009

23. Zhang P, Metukuri MR, Bindom SM, Prochownik EV, O’Doherty RM, Scott DK. c-Myc is required for the CHREBP-dependent activation of glucose-responsive genes. Mol Endocrinol. 2010; 24(6): 1274-1286. doi: 10.1210/me.2009-0437

24. Dorn C, Engelmann JC, Saugspier M, Koch A, Hartmann A, Müller M, et al. Increased expression of c-Jun in nonalcoholic fatty liver disease. Lab Invest. 2014; 94(4): 394-408. doi: 10.1038/labinvest.2014.3

25. Yu RY, Wang X, Pixley FJ, Yu JJ, Dent AL, Broxmeyer HE, et al. Bcl-6 negatively regulates macrophage proliferation by suppressing autocrine IL-6 production. Blood. 2005; 105(4): 1777-1784. doi: 10.1182/blood-2004-08-3171

26. Jackson ER, Kilroy C, Joslin DL, Schomaker SJ, Pruimboom-Brees I, Amacher DE. The early effects of short-term dexamethasone administration on hepatic and serum alanine aminotransferase in the rat. Drug Chem. Toxicol. 2008; 31(4): 427-445. doi: 10.1080/01480540802390247

27. Mouchiroud M, Camiré É, Aldow M, Caron A, Jubinville É, Turcotte L, et al. The hepatokine Tsukushi is released in response to NAFLD and impacts cholesterol homeostasis. JCI Insight. 2019; 4(15): e129492. doi: 10.1172/jci.insight.129492

28. Recinella L, Leone S, Ferrante C, Chiavaroli A, Di Nisio C, Martinotti S, et al. Effects of central fibroblast growth factor 21 (FGF21) in energy balance. J Biol Regul Homeost Agents. 2017; 31(3): 603-613.

29. van Diepen JA, Jansen PA, Ballak DB, Hijmans A, Hooiveld GJ, Rommelaere S, et al. PPAR-alpha dependent regulation of vanin-1 mediates hepatic lipid metabolism. J Hepatol. 2014; 61(2): 366-372. doi: 10.1016/j.jhep.2014.04.013

30. Li Y, Yang J, Li S, Zhang J, Zheng J, Hou W, et al. N-myc downstream-regulated gene 2, a novel estrogen-targeted gene, is involved in the regulation of Na+/K(+)-ATPase. J Biol Chem. 2011; 286: 32289-32299.

31. Mehere P, Han Q, Lemkul JA, Vavricka CJ, Robinson H, Beva DR, et al. Tyrosine aminotransferase: biochemical and structural properties and molecular dynamics simulations. Protein Cell. 2010; 1(11): 1023-1032. doi: 10.1007/s13238-010-0128-5

32. Zhang L, Wang P, Shi M, Fang Z, Ji J, Liao X, et al. The modulation of Luffa cylindrica (L.) Roem supplementation on gene expression and amino acid profiles in liver for alleviating hepatic steatosis via gut microbiota in high-fat diet-fed mice: insight from hepatic transcriptome analysis. J Nutr Biochem. 2020; 80: 108365. doi: 10.1016/j.jnutbio.2020.108365

33. Трусов Н.В., Семин М.О., Шипелин В.А., Апрятин С.А., Гмошинский И.В. Экспрессия генов в печени крыс, получавших с рационом комплекс ресвератрола и L-карнитина, в норме и при ожирении. Вопросы питания. 2021; 90(5): 26-37. doi: 10.33029/0042-8833-2021-90-5-25-37

34. Smith C, Wilson NW, Louw A, Myburgh KH. Illuminating the interrelated immune and endocrine adaptations after multiple exposures to short immobilization stress by in vivo blocking of IL-6. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2007; 292(4): R1439-R1447. doi: 10.1152/ajpregu.00602.2006