Влияние эндоморфинов-1,2 на продукцию активных форм кислорода и поглотительную активность клеток врождённого иммунитета in vitro и in vivo

   Обоснование. Высокий процент людей в мире страдает от острой, или хронической боли, лечение которой основывается на введении морфина и его производных, агонистов µ-опиоидных рецепторов, приводящих к развитию у пациентов зависимости. Вследствие этого, актуальной задачей является изучение свойств эндогенных опиоидных пептидов, которые способны проявлять не только выраженную анальгетическую активность, но также оказывать ряд других эффектов на периферии, при этом обладающих значительно меньшим спектром побочных эффектов. Особый интерес представляют иммуномодулирующие эффекты пептидных агонистов µ-рецепторов – эндоморфинов, тетрапептидов, эффекты которых не так подробно описаны в литературе. Благодаря своей структуре и свойствам эндоморфины могут рассматриваться как потенциальные заменители низкомолекулярных опиатов.
   Цель исследования. Исследовать влияние эндоморфинов-1,2 на синтез кислородных радикалов и поглотительную активность клеток врождённого иммунитета in vitro, in vivo.
   Методы. Объект исследования in vitro – лейкоциты периферической венозной крови доноров-добровольцев от 22 до 40 лет; объект исследования in vivo – клетки перитонеального смыва белых мышей-самцов породы Swiss. Оценку кислородзависимой микробицидной активности осуществляли с помощью реакции люминолзависимой хемилюминесценции. Оценку фагоцитарной активности проводили методом проточной цитометрии.
   Результаты. Установлено, что эндоморфины угнетали спонтанную
продукцию активных форм кислорода in vitro, in vivo. Эндоморфин-2 снижал интенсивность респираторного взрыва в стимулированных культурах перитонеальных макрофагов. Блокада опиатных рецепторов налоксоном in vitro, in vivo не отменяла эффектов эндоморфинов. Оба пептида, а также налоксон не оказывали влияния на фагоцитарную активность макрофагов перитонеальной полости мышей in vivo, однако in vitro эндоморфины приводили к увеличению процента фагоцитоза лейкоцитов периферической крови.
   Заключение. In vitro и in vivo эффекты эндоморфинов носят преимущественно угнетающий характер.

1. Janecka A., Staniszewska R., Fichna J. Endomorphin analogs. Curr Med Chem. 2007; 14 (30): 3201-3208. doi: 10.2174/092986707782793880

2. Pomorska D. K., Gach K., Janecka A. Immunomodulatory effects of endogenous and synthetic peptides activating opioid receptors. Mini Rev Med Chem. 2014; 14 (14): 1148-1155. doi: 10.2174/1389557515666150101095237

3. Bodnar Rю J. Endogenous opiates and behavior. Peptides. 2010; 31 (12): 2325-2359. doi: 10.1016/j.peptides.2010.09.016

4. Fichna J., Janecka A., Costentin J., Do Rego J. C. The endomorphin system and its evolving neurophysiological role. Pharmacol Rev. 2007; 59 (1): 88-123. doi: 10.1124/pr.59.1.3

5. Sedqi M., Roy S., Ramakrishnan S., Elde R., Loh H. H. Complementary DNA cloning of a muopioid receptor from rat peritoneal macrophages. Biochem Biophys Res Commun. 1995; 209 (2): 563-574. doi: 10.1006/bbrc.1995.1538

6. Гейн С. В. Эндоморфины: структура, локализация, иммунорегуляторная активность / С. В. Гейн, Т. А. Баева // Проблемы эндокринологии. – 2020. – 66 (1): 78-86. doi: 10.14341/probl10364

7. Yang Y., Bazhin A., Werner J., Karakhanova S. Reactive oxygen species in the immune system. Int Rev Immunol. 2013; 32 (3): 249-270. doi: 10.3109/08830185.2012.755176

8. Гейн С. В. Влияние эндоморфинов-1,2 на функциональную активность нейтрофилов и моноцитов периферической крови in vitro / С. В. Гейн, Я. А. Кадочникова // Физиология человека. – 2021. – 47 (6): 65-71. doi: 10.31857/S0131164621060023

9. Frimel G. Immunological methods. Moscow: Meditsina Publ.; 1987.

10. Plein L. M., Rittner H. L. Opioids and the immune system – friend or foe. Br J Pharmacol. 2018; 175 (14): 2717-2725. doi: 10.1111/bph.13750

11. Sarić A., Balog T., Sobocanec S., Marotti T. Endomorphin 1 activates nitric oxide synthase 2 activity аnd downregulates nitric oxide synthase 2 mRNA еxpression. Neuroscience. 2007; 144 (4): 1454-1461. doi: 10.1016/j.neuroscience.2006.11.020

12. Balog T., Sarić A., Sobocanec S., Kusić B., Marotti T. Endomorphin-suppressed nitric oxide release from mice peritoneal macrophages. Neuropeptides. 2010; 44 (1): 25-29. doi: 10.1016/j.npep.2009.11.004

13. Riquelme P., Tomiuk S., Kammler A., Fändrich F., Schlitt H. J., Geissler E. K., et al. IFN-γ-induced iNOS expression in mouse regulatory macrophages prolongs allograft survival in fully immunocompetent recipients. Mol Ther. 2013; 21 (2): 409-422. doi: 10.1038/mt.2012.168

14. Azuma Y., Ohura K. Endomorphins 1 and 2 inhibit IL-10 and IL-12 production and innate immune functions, and potentiate NF-jB DNA binding in THP-1 differentiated to macrophage-like cells. Scand J Immunol. 2002; 56 (3): 209-260. doi: 10.1046/j.1365-3083.2002.01128.x

15. Inui Y., Azuma Y., Ohura K. Differential alteration of functions of rat peritoneal macrophages responsive to endogenous opioid peptide endomorphin-1. Int Immunopharmacol. 2002; 2 (8): 1133-1142. doi: 10.1016/s1567-5769(02)00065-6

16. Azuma Y., Ohura K. Endomorphin-2 modulates productions of TNF-a, IL-1b, IL-10, and IL-12, and alters functions related to innate immune of macrophages. Inflammation. 2002; 26 (5): 223-232. URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12238565/