Продукция активных форм кислорода нейтрофилами и макрофагами мышей гибридов F1 (C57Bl6хCBA) в ответ на стимуляцию кукурбит(n)урилами (n = 6, 7, 8)

   Обоснование. Благодаря очень маленьким размерам наноматериалы, в частности кукурбитурилы, имеют уникальные физические и химические свойства, которые находят применение в медицине. Однако вопросы токсичности кукурбитурилов не до конца изучены, в частности нас интересует иммунологическая безопасность их применения. Одним из механизмов нанотоксичности является образование активных форм кислорода (АФК) макрофагами и нейтрофилами. Гиперпродукция АФК может повлечь за собой окислительный стресс и дальнейшее повреждение ДНК клеток с потерей физиологической функции и развитием патологии.
   Цель. Оценка влияния кукурбит[n]урилов (n = 6, 7, 8) на продукцию активных форм кислорода макрофагами и нейтрофилами мышей.
   Материалы и методы. В работе были использованы мыши гибриды F1 (CBAхC57Bl/6) в возрасте 2 мес. (n = 11). Оценка продукции супероксидного радикала перитонеальными нейтрофилами и макрофагами мыши проводилась спектрофотометрическим методом определения восстановления р-нитросинего тетразолия (НСТ) до формазана.

   Результаты. Было показано, что CB[6] и CB[7] в концентрациях 0,5 и 0,3 мМ не оказывают ингибирующего эффекта на синтез АФК, а, наоборот, статистически значимо увеличивают продукцию АФК макрофагами. Кроме того, CB[6] 0,3 мМ повышает уровень АФК в нейтрофилах.
   Заключение. Кукурбитурилы в зависимости от используемой концентрации (0,3 мМ и выше) могут приводить к повышению продукцию АФК в иммунокомпетентных клетках мышей.

1. Bartosz G. Reactive oxygen species: Destroyers or messengers? Biochem Pharmacol. 2009; 77(8): 1303-1315. doi: 10.1016/j.bcp.2008.11.009

2. Manke A., Wang L., Rojanasakul Y. Mechanisms of nanoparticle-induced oxidative stress and toxicity. BioMed Res Int. 2013; 2013: 942916. doi: 10.1155/2013/942916

3. Nel A., Xia T., Madler L., Li N. Toxic potential of materials at the nanolevel. Science. 2006; 311 (5761): 622-627. doi: 10.1126/science.1114397

4. Yu Z., Li Q., Wang J., Yu Y., Wang Y., Zhou Q., et al. Reactive oxygen species-related nanoparticle toxicity in the biomedical field. Nanoscale Res Lett. 2020; 15 (1): 115. doi: 10.1186/s11671-020-03344-7

5. Naha P. C., Byrne H. J. Generation of intracellular reactive oxygen species and genotoxicity effect to exposure of nanosized polyamidoamine (PAMAM) dendrimers in PLHC-1 cells in vitro. Aquat Toxicol. 2013; 132-133: 61-72. doi: 10.1016/j.aquatox.2013.01.020

6. Kong L., Zepp R. G. Production and consumption of reactive oxygen species by fullerenes. Environ Toxicol Chem. 2011; 31 (1): 136-143. doi: 10.1002/etc.711

7. Li X., Wang L., Liu H., Fu J., Zhen L., Li Y., et al. C60 fullerenes suppress reactive oxygen species toxicity damage in boar sperm. Nanomicro Lett. 2019; 11 (1): 104. doi: 10.1007/s40820-019-0334-5

8. Das D., Assaf K. I., Nau W. M. Applications of cucurbiturils in medicinal chemistry and chemical biology. Front Chem. 2019; 7: 619. doi: 10.3389/fchem.2019.00619

9. Liu S., Tian R., Xu J., Wang L., Sun J., Jiang X., et al. Cucurbit[8] uril-based supramolecular nanocapsules with a multienzymecascade antioxidative effect. Chem Commun (Camb). 2019; 55 (92): 13820-13823. doi: 10.1039/c9cc07085k

10. Fu P. P., Xia Q., Hwang H. M., Ray P. C., Yu H. Mechanisms of nanotoxicity: Generation of reactive oxygen species. J Food Drug Anal. 2014; 22 (1): 64-75. doi: 10.1016/j.jfda.2014.01.005

11. Forman H. J., Torres M. Redox signaling in macrophages. Mol Aspects Med. 2001; 22 (4-5): 189-216. doi: 10.1016/s0098-2997(01)00010-3

12. Sena L. A., Chandel N. S. Physiological roles of mitochondrial reactive oxygen species. Mol Cell. 2012; 48 (2): 158-167. doi: 10.1016/j.molcel.2012.09.025

13. Shadel G. S., Horvath T. L. Mitochondrial ROS signaling in organismal homeostasis. Cell. 2015; 163 (3): 560-569. doi: 10.1016/j.cell.2015.10.001

14. Hettiarachchi G., Nguyen D., Wu J., Lucas D., Ma D., Isaacs L., et al. Toxicology and drug delivery by cucurbit[n]uril type molecular containers. PLoS One. 2010; 5 (5): e10514. doi: 10.1371/journal.pone.0010514

15. Gojova A., Guo B., Kota R. S., Rutledge J. C., Kennedy I. M., Barakat A. I. Induction of inflammation in vascular endothelial cells by metal oxide nanoparticles: Effect of particle composition. Environ Health Perspect. 2007; 115 (3): 403-409. doi: 10.1289/ehp.8497

16. Yang S., Gao H. Nanoparticles for modulating tumor microenvironment to improve drug delivery and tumor therapy. Pharmacol Res. 2017; 126: 97-108. doi: 10.1016/j.phrs.2017.05.004

17. Das D., Assaf K. I., Nau W. M. Applications of cucurbiturils in medicinal chemistry and chemical biology. Front Chem. 2019; 7: 619. doi: 10.3389/fchem.2019.00619

18. Пашкина Е. А. Влияние комплекса тафтсина с кукурбит[7]урилом на гуморальный и клеточный иммунный ответ in vivo / Е. А. Пашкина [и др.] // Российский иммунологический журнал. – 2014. – 8 (3 (17)): 367-369.

19. Kovalenko E. A, Pashkina E. A., Kanazhevskaya L. Y., Masliy A. N., Kozlov V. A. Chemical and biological properties of a supramolecular complex of tuftsin and cucurbit[7]uril. Int Immunopharmacol. 2017; 47: 199-205. doi: 10.1016/j.intimp.2017.03.032

20. Pashkina E., Aktanova A., Blinova E., Mirzaeva I., Kovalenko E., Knauer N., et al. Evaluation of the immunosafety of cucurbit[n]uril on peripheral blood mononuclear cells in vitro. Molecules. 2020; 25 (15): 3388. doi: 10.3390/molecules25153388

21. Pashkina E., Aktanova A., Mirzaeva I., Kovalenko E., Andrienko I., Knauer N., et al. The effect of cucurbit[7]uril on the antitumor and immunomodulating properties of oxaliplatin and carboplatin. Int J Mol Sci. 2021; 22 (14): 7337. doi: 10.3390/ijms22147337

22. Кополадзе Р. А. Регламентация экспериментов на животных – этика, законодательство, альтернативы / Р. А. Кополадзе // Успехи физиологических наук. – 1998. – 29 (4): 74-92.

23. Любимов Г. Ю.Хемилюминесценция перитонеальных макрофагов при действии макрофаг активирующего фактора / Г. Ю. Любимов, Н. К. Зенков, Н. Н. Вольский // Иммунология. – 1992. – 13 (1): 40-43.

24. Amano D., Kagosaki Y., Usui T., Yamamoto S., Hayaishi O. Inhibitory effects of superoxide dismutases and various other proteins on the nitroblue tetrazolium reduction by phagocytizing guinea pig polymorphonuclear leukocytes. Biochem Biophys Res Commun. 1975; 66 (1): 272-279. doi: 10.1016/s0006-291x(75)80324-x

25. Герасимов И. Г. Функциональная неравнозначность нейтрофилов крови человека: генерация активных форм человека / И. Г. Герасимов, Д. Ю. Игнатов // Цитология. – 2001. – 43 (5): 432-436.

26. Lee J. S., Song I. H., Shinde P. B., Nimse S. B. Macrocycles and supramolecules as antioxidants: Excellent scaffolds for development of potential therapeutic agents. Antioxidants (Basel). 2020; 9 (9): 859. doi: 10.3390/antiox9090859