Дизайн пролекарств на основе органилфосфатов: сравнительный анализ антибиотического действия алкильных защитных групп разной степени фторирования

Актуальность. Молекулярные структуры, состоящие из фосфорсодержащей части и неполярных радикалов, используются при разработке пролекарств в качестве структурно-функциональных групп, необходимых для транспортировки лекарства через клеточные барьеры. При этом предполагается, что сам носитель не проявляет биологической активности. Однако комплекс «органический фосфат – алкильный радикал» может обладать собственными метаболическими и фармакологическими свойствами даже в отсутствие лекарственной части.
Цель работы. Исследовать влияние ряда фторированных алкилфосфатов на рост бактериальных тест-культур на агаризованной среде и выявить сопряжённые метаболические маркеры методами УФ/видимой спектроскопии.
Материалы и методы. Оценивалось влияние шести органилфосфатов на рост пяти видов бактерий в аэробных условиях методом лунок на агаризованной среде. Для растворов, содержащих клеточные метаболиты Pseudomonas aeruginosa, зарегистрированы спектры поглощения в диапазоне 250–280 нм. Для многомерного сравнительного анализа спектров использовался метод главных компонент (PCА).
Результаты. Исследованные органилфосфаты с этильными и пропильными радикалами являются потенциальными временными носителями лекарственного фрагмента, т. к. способны проникать через клеточные барьеры. Однако фторированные соединения проявляют бактерицидные свойства, степень которых зависит от особенностей расположения атомов фтора в радикале: наиболее активны соединения, исчерпывающе галогенированные по терминальному атому углерода этильного радикала (-СН2-СF3), наименее активен нефторированный органилфосфат. УФ/видимые спектры продуктов культивирования P. aeruginosa, по данным PCA, содержат паттерны, отражающие метаболические эффекты, опосредованные этими структурными особенностями радикалов.
Заключение. С точки зрения перспектив практического применения исследованных соединений, активность проантибиотика на основе органилфосфата с нефторированным этил(пропил)радикалом будет определяться только специфичностью лекарственной части. Точно такая же молекула, но исчерпывающе фторированная по терминальному атому углерода алкильного радикала, вероятно, будет характеризоваться более низкой специфичностью и более высокой активностью при аддитивном (или синергетичном) действие метаболически активных групп.

1. Piplani M, Rana AC, Sharma PC. Prodrugs of antiinfective agents: A review. J Pharm Pharm Sci. 2016; 19(1): 82-113. doi: 10.18433/J3X61S

2. Pal A, Banik BK. Highly efficient prodrugs: Design and therapeutic applications. Orient J Chem. 2020; 36(6): 985-1000. doi: 10.13005/ojc/360601

3. Miller JJ, Shah IT, Hatten J, Barekatain Y, Mueller EA, Moustafa AM, et al. Structure-guided microbial targeting of antistaphylococcal prodrugs. eLife. 2021; 10: e66657. doi: 10.7554/eLife.66657

4. Yu H, Yang H, Shi E, Tang W. Development and clinical application of phosphorus-containing drugs. Med Drug Discov. 2020; 8: 100063. doi: 10.1016/j.medidd.2020.100063

5. Wiemer AJ. Metabolic efficacy of phosphate prodrugs and the remdesivir paradigm. ACS Pharmacol Transl Sci. 2020; 3(4): 613-626. doi: 10.1021/acsptsci.0c00076

6. Edwards RL, Heueck I, Lee SG, Shah IT, Miller JJ, Jezewski AJ, et al. Potent, specific MEPicides for treatment of zoonotic staphylococci. PLoS Pathog. 2020; 16(6): e1007806. doi: 10.1371/journal.ppat.1007806

7. Wiemer AJ, Wiemer DF. Prodrugs of phosphonates and phosphates: Crossing the membrane barrier. In: Montchamp JL (eds). Phosphorus Chemistry I. Springer International Publishing, Switzerland; 2014: 115-160. doi: 10.1007/128_2014_561

8. Heidel KM, Dowd CS. Phosphonate prodrugs: An overview and recent advances. Future Med Chem. 2019; 11(13): 1625-1643. doi: 10.4155/fmc-2018-0591

9. Baszczyňski O, Janeba Z. Medicinal chemistry of fluorinated cyclic and acyclic nucleoside phosphonates. Med Res Rev. 2013; 33(6): 1304-1344. doi: 10.1002/med.21296

10. Ojima I. Fluorine in medicinal chemistry and chemical biology. Oxford: Blackwell Publishing, Ltd; 2009. doi: 10.1002/9781444312096

11. O’Hagan D, Rzepa HS. Some influences of fluorine in bioorganic chemistry. Chem Commun. 1997; 7: 645-652. doi: 10.1039/A604140J

12. Chao CK, Balasubramanian N, Gerdes JM, Thompson CM. The inhibition, reactivation and mechanism of VX-, sarin-, fluoro-VX and fluoro-sarin surrogates following their interaction with HuAChE and HuBuChE. Chem Biol Interact. 2018; 291: 220-227. doi: 10.1016/j.cbi.2018.06.019

13. Верхотурова C.И., Налибаева А.М., Арбузова С.Н., Казанцева Т.И., Зинченко С.В., Михайленко В.Л., и др. Полифторалкилфосфаты с пропаргильными заместителями. 2019; 89(4): 574-579. doi: 10.1134/S0044460X19040115

14. Михайленко В.Л., Вятчина О.Ф., Налибаева А.М., Поздеева А.С., Бишимбаева Г.К., Верхотурова С.И. Оценка бактерицидной активности фторсодержащих диоксафосфоринаноксидов. Известия Иркутского государственного университета. Серия «Биология. Экология». 2019; 27: 30-40. doi: 10.26516/2073-3372.2019.27.30

15. Balouiri M, Sadiki M, Ibnsouda SK. Methods for in vitro evaluating antimicrobial activity: A review. J Pharm Anal. 2016; 6(2): 71-79. doi: 10.1016/j.jpha.2015.11.005

16. Abramoff MD, Magalhães PJ, Ram SJ. Image processing with ImageJ. Biophotonics international. 2004; 11(7): 36-42.

17. Hammer Ø, Harper DAT, Ryan PD. PAST: Paleontological statistics software package for education and data analysis. Palaeontologia Electronica. 2001; 4(1): 9.

18. Craig AP, Franca AS, Irudayaraj J. Pattern recognition applied to spectroscopy: Conventional methods and future directions. In: Darrell BV (eds.) Pattern Recognition: Practices, Perspectives and Challenges. New York, United States: Nova Science Publishers, Inc; 2013: 1-45.

19. Ruelle P. The n-octanol and n-hexane/water partition coefficient of environmentally relevant chemicals predicted from the mobile order and disorder (MOD) thermodynamics. Chemosphere. 2000; 40(5): 457-512. doi: 10.1016/s0045-6535(99)00268-4

20. Dietrich LE, Okegbe C, Price-Whelan A, Sakhtah H, Hunter RC, Newman DK. Bacterial community morphogenesis is intimately linked to the intracellular redox state. J Bacteriol. 2013; 195(7): 1371-1380. doi: 10.1128/JB.02273-12

21. Schiessl KT, Hu F, Jo J, Nazia SZ, Wang B, Price-Whelan A, et al. Phenazine production promotes antibiotic tolerance and metabolic heterogeneity in Pseudomonas aeruginosa biofilms. Nat Commun. 2019; 10(1): 762. doi: 10.1038/s41467-019-08733-w

22. Wang J, Ansari MF, Lin J-M, Zhou C-H. Design and synthesis of sulfanilamide aminophosphonates as novel antibacterial agents towards Escherichia coli. Chin J Chem. 2021; 39: 2251-2263. doi: 10.1002/cjoc.202100165