Цитокины и HIF-1α как факторы дисрегуляции миграции и дифференцировки моноцитарных клеток-предшественниц эндотелиоцитов в патогенезе ишемической кардиомиопатии

Актуальность. Ангиогенная эндотелиальная дисфункция и прогениторные эндотелиальные клетки (ПЭК) при ишемической кардиомиопатии (ИКМП) изучены недостаточно.
Цель. Установить характер изменений цитокинового профиля и HIF-1α в крови и костном мозге, ассоциированный с нарушением дифференцировки моноцитарных клеток-предшественниц эндотелиоцитов (CD14+VЕGFR2+) в костном мозге и их миграции в кровь, у больных ишемической болезнью сердца (ИБС), страдающих и не страдающих ИКМП.
Методы. Проведено одномоментное, одноцентровое, наблюдательное исследование случай-контроль с участием 74 больных ИБС, страдающих и не страдающих ИКМП (30 и 44 человек соответственно), и 25 здоровых доноров. У больных ИБС получали костный мозг во время операции коронарного шунтирования, периферическую кровь – до операции. У здоровых доноров забирали периферическую кровь. В костном мозге и крови определяли численность CD14+VЕGFR2+ методом проточной цитофлуориметрии; концентрацию IL-6, TNF-α, M-CSF, GM-CSF, MCP-1 и HIF-1α – методом иммуноферментного анализа.
Результаты. Установлено высокое содержание CD14+VEGFR2+-клеток в крови у больных ИБС без кардиомиопатии относительно пациентов с ИКМП на фоне сопоставимого количества этих клеток в миелоидной ткани. Вне зависимости от наличия ИКМП в плазме крови у больных ИБС обнаруживался избыток TNF-α, нормальная концентрация IL-6, GM-CSF, HIF-1α и дефицит M-CSF, а в супернатанте костного мозга – концентрация IL-6 и TNF-α превышала таковую в плазме крови (уровень GM-CSF – только у больных без кардиомиопатии). При ИКМП в плазме крови определялась нормальная концентрация МСР-1, а при ИБС без кардиомиопатии – повышенное его содержание.
Заключение. Формирование ИКМП сопровождается недостаточной активацией миграции ПЭК с фенотипом CD14+VEGFR2+ в кровь без нарушения их дифференцировки в костном мозге, что ассоциировано с отсутствием нарастания концентрации МСР-1 в плазме крови, присущего больным ИБС без кардиомиопатии, но не связано с концентрацией в ней M-CSF, GM-CSF, HIF-1α, IL-6 и TNF-α.

1. Chen C, Tian J, He Z, Xiong W, He Y, Liu S. Identified three interferon induced proteins as novel biomarkers of human ischemic cardiomyopathy. Int J Mol Sci. 2021; 22(23): 13116. https://doi.org/10.3390/ijms222313116

2. Dang H, Ye Y, Zhao X, Zeng Y. Identification of candidate genes in ischemic cardiomyopathy by gene expression omnibus database. BMC Cardiovasc Disord. 2020; 20(1): 320. https://doi.org/10.1186/s12872-020-01596-w

3. Зюзенков М.В. Ишемическая кардиомиопатия. Военная медицина. 2013; 1: 35-36.

4. Medina-Leyte DJ, Zepeda-García O, Domínguez-Pérez M, González-Garrido A, Villarreal-Molina T, Jacobo-Albavera L. Endothelial dysfunction, inflammation and coronary artery disease: Potential biomarkers and promising therapeutical approaches. Int J Mol Sci. 2021; 22(8): 3850. https://doi.org/10.3390/ijms22083850

5. Xue M, Qiqige C, Zhang Q, Zhao H, Su L, Sun P, et al. Effects of tumor necrosis factor α (TNF-α) and interleukina 10 (IL-10) on intercellular cell adhesion molecule-1 (ICAM-1) and cluster of differentiation 31 (CD31) in human coronary artery endothelial cells. Med Sci Monit. 2018; 24: 4433-4439. https://doi.org/10.12659/MSM.906838

6. Cui S, Men L, Li Y, Zhong Y, Yu S, Li F, et al. Selenoprotein S attenuates tumor necrosis factor-α-induced dysfunction in endothelial cells. Mediators Inflamm. 2018; 2018: 1625414. https://doi.org/10.1155/2018/1625414

7. Lopes-Coelho F, Silva F, Gouveia-Fernandes S, Martins C, Lopes N, Domingues G, et al. Monocytes as endothelial progenitor cells (EPCs), another brick in the wall to disentangle tumor angiogenesis. Cells. 2020; 9(1): 107. https://doi.org/10.3390/cells9010107

8. Peplow PV. Growth factor- and cytokine-stimulated endothelial progenitor cells in post-ischemic cerebral neovascularization. Neural Regen Res. 2014; 9(15): 1425-1429. https://doi.org/10.4103/1673-5374.139457

9. Prisco AR, Prisco MR, Carlson BE, Greene AS. TNF-α increases endothelial progenitor cell adhesion to the endothelium by increasing bond expression and affinity. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2015; 308(11): 1368-1381. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00496.2014

10. Qiu Y, Zhang C, Zhang G, Tao J. Endothelial progenitor cells in cardiovascular diseases. Aging Med (Milton). 2018; 1(2): 204-208. https://doi.org/10.1002/agm2.12041

11. Li D-W, Liu Z-Q, Wei J, Liu Y, Hu L-S. Contribution of endothelial progenitor cells to neovascularization (Review). Int J Mol Med. 2012; 30(5): 1000-1006. https://doi.org/10.3892/ijmm.2012.1108

12. Singh S, Anshita D, Ravichandiran V. MCP-1: Function, regulation, and involvement in disease. Int Immunopharmacol. 2021; 101(Pt B): 107598. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2021.107598

13. Коваль С.Н., Милославский Д.К., Снегурская И.А., Щенявская Е.Н. Факторы ангиогенеза при заболеваниях внутренних органов (обзор литературы). Вiсник проблем бiологii i медицини. 2012; 3, 2(95): 11-15.

14. Sinha SK, Miikeda A, Fouladian Z, Mehrabian M, Edillor C, Shih D, et al. Local macrophage colony-stimulating factor expression regulates macrophage proliferation and apoptosis in atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2021; 41(1): 220-233. https://doi.org/10.1161/ATVBAHA.120.315255

15. Денисенко O.A., Чумакова С.П., Уразова О.И. Эндотелиальные прогениторные клетки: происхождение и роль в ангиогенезе при сердечно-сосудистой патологии. Сибирский журнал клинической и экспериментальной медицины. 2021; 36(2): 23-29. https://doi.org/10.29001/2073-8552-2021-36-2-23-29

16. Felker GM, Shaw LK, O’Connor CM. A standardized definition of ischemic cardiomyopathy for use in clinical research. J Am Coll Cardiol. 2002; 39(2): 210-218. https://doi.org/10.1016/s0735-1097(01)01738-7

17. Mudyanadzo TA. Endothelial progenitor cells and cardiovascular correlates. Cureus. 2018; 10(9): e3342. https://doi.org/10.7759/cureus.3342

18. Lin C-P, Lin F-Y, Huang P-H, Chen Y-L, Chen W-C, Chen H-Y, et al. Endothelial progenitor cell dysfunction in cardiovascular diseases: Role of reactive oxygen species and inflammation. Biomed Res Int. 2013; 2013: 845037. https://doi.org/10.1155/2013/845037

19. Nova-Lamperti E, Zúñiga F, Ormazábal V, Escudero C, Aguayo C. Vascular regeneration by endothelial progenitor cells in health and diseases. In: Lenasi H (ed.). Microcirculation Revisited. From Molecules to Clinical Practice. 2016: 231-258.

20. Ha X-Q, Li J, Mai C-P, Cai X-L, Yan C-Y, Jia C-X, et al. The decrease of endothelial progenitor cells caused by high altitude may lead to coronary heart disease. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2021; 25(19): 6101-6108. https://doi.org/10.26355/eurrev_202110_26888

21. George AL, Bangalore-Prakash P, Rajoria S, Suriano R, Shanmugam A, Mittelman A, et al. Endothelial progenitor cell biology in disease and tissue regeneration. J Hematol Oncol. 2011; 4: 24. https://doi.org/10.1186/1756-8722-4-24

22. Bartoszewski R, Moszyńska A, Serocki M, Cabaj A, Polten A, Ochocka R, et al. Primary endothelial cell-specific regulation of hypoxia-inducible factor (HIF)-1 and HIF-2 and their target gene expression profiles during hypoxia. FASEB J. 2019; 33(7): 7929-7941. https://doi.org/10.1096/fj.201802650RR

23. Naserian S, Abdelgawad ME, Bakshloo MA, Ha G, Arouche N, Cohen JL, et al. The TNF/TNFR2 signaling pathway is a key regulatory factor in endothelial progenitor cell immunosuppressive effect. Cell Commun Signal. 2020; 18(1): 94. https://doi.org/10.1186/s12964-020-00564-3

24. Goukassian DA, Qin G, Dolan C, Murayama T, Silver M, Curry C, et al. Tumor necrosis factor-alpha receptor p75 is required in ischemia-induced neovascularization. Circulation. 2007; 115(6): 752-762. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.106.647255