Особенности метаболизма наивных CD4⁺ Т-лимфоцитов и CD4⁺ Т-клеток памяти в покое и при пролиферации

   Обоснование. Пролиферация CD4⁺ Т-клеток памяти является основой ускоренного иммунного ответа при повторной стимуляции. Свойства CD4⁺ Т-клеток памяти, позволяющие им делиться быстрее наивных CD4⁺ Т-лимфоцитов, остаются малопонятными. Пролиферативный потенциал клеток в значительной степени определяется состоянием их метаболизма. Сведения о метаболических особенностях пролиферирующих CD4⁺ Т-лимфоцитов памяти остаются ограниченными.
   Цель исследования. Сравнить особенности метаболизма наивных CD4⁺ Т-лимфоцитов и CD4⁺ Т-клеток памяти в состоянии покоя и пролиферации.
   Методы. Мононуклеарные клетки периферической крови анализировали методом проточной цитофлуориметрии. Пролиферирующие клетки идентифицировали по экспрессии CD71. Поглощение глюкозы и жирных кислот клетками оценивали с использованием флуоресцентных аналогов глюкозы (2-NBDG) и пальмитата (BODIPY-FL-C16) соответственно. Экспрессию транспортёра глутамина анализировали, окрашивая клетки анти-ASCT2 антителами. Массу и заряд митохондрий определяли с использованием MitoTracker Green и MitoTracker Orange соответственно.

   Результаты. В состоянии покоя CD4⁺ Т-клетки памяти потребляли больше глюкозы и пальмитата, чем наивные CD4⁺ Т-лимфоциты (p < 0,001). При переходе к пролиферации уровень потребления данных субстратов в обеих субпопуляциях усиливался (p < 0,001). Делящиеся наивные CD4⁺ Т-лимфоциты превосходили клетки памяти по поглощению глюкозы и пальмитата (p < 0,001). При переходе к пролиферации возросла масса митохондрий в наивных CD4⁺ Т-лимфоцитах (p < 0,001) и клетках памяти (p < 0,05). В наивных CD4⁺ Т-лимфоцитах, но не в клетках памяти увеличение массы органелл сопровождалось ростом заряда их мембраны (p < 0,001).
   Заключение. В CD4⁺ Т-лимфоцитах памяти изменение метаболизма при пролиферации носит умеренный характер и в малой степени влияет на активность митохондрий. Пониженные биоэнергетические затраты могут способствовать ускоренной пролиферации CD4⁺ Т-клеток памяти при вторичном иммунном ответе.

1. Burnet F. M. A modification of Jerne’s theory of antibody production using the concept of clonal selection. CA Cancer J Clin. 1976; 26 (2): 119-121. doi: 10.3322/canjclin.26.2.119

2. Heinzel S., Marchingo J. M., Horton M. B., Hodgkin P. D. The regulation of lymphocyte activation and proliferation. Curr Opin Immunol. 2018; 51: 32-38. doi: 10.1016/j.coi.2018.01.002

3. Rogers P. R., Dubey C., Swain S. L. Qualitative changes accompany memory T cell generation: Faster, more effective responses at lower doses of antigen. J Immunol. 2000; 164 (5): 2338-2346. doi: 10.4049/jimmunol.164.5.2338

4. Abdel-Haleem A. M., Lewis N. E., Jamshidi N., Mineta K., Gao X., Gojobori T. The emerging facets of non-cancerous Warburg effect. Front Endocrinol (Lausanne). 2017; 8: 279. doi: 10.3389/fendo.2017.00279

5. DeBerardinis R. J., Lum J. J., Hatzivassiliou G., Thompson C. B. The biology of cancer: Metabolic reprogramming fuels cell growth and proliferation. Cell Metab. 2008; 7 (1): 11-20. doi: 10.1016/j.cmet.2007.10.002

6. Shah A. M., Wang Z., Ma J. Glutamine metabolism and its role in immunity, a comprehensive review. Animals (Basel). 2020; 10 (2): 326. doi: 10.3390/ani10020326

7. Yao C. H., Fowle-Grider R., Mahieu N. G., Liu G. Y., Chen Y. J., Wang R., et al. Exogenous fatty acids are the preferred source of membrane lipids in proliferating fibroblasts. Cell Chem Biol. 2016; 23 (4): 483-493. doi: 10.1016/j.chembiol.2016.03.007

8. Frezza C., Gottlieb E. Mitochondria in cancer: Not just innocent bystanders. Semin Cancer Biol. 2009; 19 (1): 4-11. doi: 10.1016/j.semcancer.2008.11.008

9. Spinelli J. B., Haigis M. C. The multifaceted contributions of mitochondria to cellular metabolism. Nat Cell Biol. 2018; 20 (7): 745-754. doi: 10.1038/s41556-018-0124-1

10. Spurlock B., Tullet J., Hartman J. L., Mitra K. Interplay of mitochondrial fission-fusion with cell cycle regulation: Possible impacts on stem cell and organismal aging. Exp Gerontol. 2020; 135: 110919. doi: 10.1016/j.exger.2020.110919

11. Xiong W., Jiao Y., Huang W., Ma M., Yu M., Cui Q., et al. Regulation of the cell cycle via mitochondrial gene expression and energy metabolism in HeLa cells. Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai). 2012; 44 (4): 347-358. doi: 10.1093/abbs/gms006

12. Cantor J., Haskins K. Recruitment and activation of macrophages by pathogenic CD4 T cells in type 1 diabetes: Evidence for involvement of CCR8 and CCL1. J Immunol. 2007; 179 (9): 5760-5767. doi: 10.4049/jimmunol.179.9.5760

13. Borst J., Ahrends T., Bąbała N., Melief C. J. M., Kastenmüller W. CD4⁺ T cell help in cancer immunology and immunotherapy. Nat Rev Immunol. 2018; 18 (10): 635-647. doi: 10.1038/s41577-018-0044-0

14. MacLeod M. K. L., David A., McKee A. S., Crawford F., Kappler J. W., Marrack P. Memory CD4 T cells that express CXCR5 provide accelerated help to B cells. J Immunol. 2011; 186 (5): 2889-2896. doi: 10.4049/jimmunol.1002955

15. Zhu J., Paul W. E. CD4 T cells: Fates, functions, and faults. Blood. 2008; 112 (5): 1557-1569. doi: 10.1182/blood-2008-05-078154

16. Sakaguchi S., Sakaguchi N., Asano M., Itoh M., Toda M. Immunologic self-tolerance maintained by activated T cells expressing IL-2 receptor alpha-chains (CD25). Breakdown of a single mechanism of self-tolerance causes various autoimmune diseases. J Immunol. 1995; 155 (3): 1151-1164.

17. Buck M. D., O’Sullivan D., Pearce E. L. T cell metabolism drives immunity. J Exp Med. 2015; 212 (9): 1345-1360. doi: 10.1084/jem.20151159

18. Beier U. H., Angelin A., Akimova T., Wang L., Liu Y., Xiao H., et al. Essential role of mitochondrial energy metabolism in Foxp3⁺ T-regulatory cell function and allograft survival. FASEB J. 2015; 29 (6): 2315-2326. doi: 10.1096/fj.14-268409

19. Ricciardi S., Manfrini N., Alfieri R., Calamita P., Crosti M. C., Gallo S., et al. The translational machinery of human CD4⁺ T Cells is poised for activation and controls the switch from quiescence to metabolic remodeling. Cell Metab. 2018; 28 (6): 895-906.e5. doi: 10.1016/j.cmet.2018.08.009

20. Ron-Harel N., Santos D., Ghergurovich J. M., Sage P. T., Reddy A., Lovitch S. B., et al. Mitochondrial biogenesis and proteome remodeling promote one-carbon metabolism for T cell activation. Cell Metab. 2016; 24 (1): 104-117. doi: 10.1016/j.cmet.2016.06.007

21. Jones N., Vincent E. E., Cronin J. G., Panetti S., Chambers M., Holm S. R., et al. Akt and STAT5 mediate naïve human CD4⁺ T-cell early metabolic response to TCR stimulation. Nat Commun. 2019; 10 (1): 2042. doi: 10.1038/s41467-019-10023-4

22. Clerc I., Moussa D. A., Vahlas Z., Tardito S., Oburoglu L., Hope T. J., et al. Entry of glucose- and glutamine-derived carbons into the citric acid cycle supports early steps of HIV-1 infection in CD4 T cells. Nat Metab. 2019; 1 (7): 717-730. doi: 10.1038/s42255-019-0084-1

23. Younes S. A., Talla A., Pereira Ribeiro S., Saidakova E. V., Korolevskaya L. B., Shmagel K. V., et al. Cycling CD4⁺ T cells in HIV-infected immune nonresponders have mitochondrial dysfunction. J Clin Invest. 2018; 128 (11): 5083-5094. doi: 10.1172/JCI120245

24. Michalek R. D., Gerriets V. A., Jacobs S. R., Macintyre A. N., MacIver N. J., Mason E. F., et al. Cutting edge: Distinct glycolytic and lipid oxidative metabolic programs are essential for effector and regulatory CD4⁺ T cell subsets. J Immunol. 2011; 186 (6): 3299-3303. doi: 10.4049/jimmunol.1003613

25. Pacella I., Procaccini C., Focaccetti C., Miacci S., Timperi E., Faicchia D., et al. Fatty acid metabolism complements glycolysis in the selective regulatory T cell expansion during tumor growth. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018; 115 (28): E6546-E6555. doi: 10.1073/pnas.1720113115

26. Mitra K., Wunder C., Roysam B., Lin G., Lippincott-Schwartz J. A hyperfused mitochondrial state achieved at G1-S regulates cyclin E buildup and entry into S phase. Proc Natl Acad Sci. 2009; 106 (29): 11960-11965. doi: 10.1073/pnas.0904875106

27. van der Windt G. J. W., O’Sullivan D., Everts B., Huang S. C. C., Buck M. D., Curtis J. D., et al. CD8 memory T cells have a bioenergetic advantage that underlies their rapid recall ability. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013; 110 (35): 14336-14341. doi: 10.1073/pnas.1221740110

28. Четина Е. В. Метаболические аспекты прогнозирования достижения ремиссии по базальной экспрессии генов в крови у больных ревматоидным артритом при терапии метотрексатом / Е. В. Четина, Н. В. Демидова, Г. А. Маркова // Современная ревматология. – 2019. – 13 (2): 47-54. doi: 10.14412/1996-7012-2019-2-47-54

29. Ширинский И. В. Плейотропные свойства PPAR-α: от экспериментов к клинике / И. В. Ширинский, В. С. Ширинский // Медицинская иммунология. – 2021. – 23 (3): 439-454. doi: 10.15789/1563-0625-PEO-2222

30. Швец О. А. Эффективность сиролимуса в терапии аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома / О. А. Швец [и др.] // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. – 2018. – 17 (1): 46-53. URL: https://www.hemoncim.com/jour/article/view/26