Современные тенденции диагностики и прогнозирования результатов терапии ингибиторами ангиогенеза отслоек пигментного эпителия при неоваскулярной возрастной макулярной дегенерации с применением методов глубокого машинного обучения (обзор литературы)

Отслойка пигментного эпителия – отделение базальной мембраны ретинального пигментного эпителия от внутреннего коллагенового слоя мембраны Бруха, встречающееся в 80 % случаев у пациентов с неоваскулярной возрастной макулодистрофией. Исходом антиангиогенной терапии отслойки пигментного эпителия может быть прилегание пигментного эпителия, формирование разрыва пигментного эпителия либо сохранение отслойки. Разрыв пигментного эпителия 3–4-й степени может приводить к резкому снижению остроты зрения. Большинством ретроспективных исследований подтверждается отсутствие доказанной корреляции между анатомическими и функциональными исходами при терапии отслоек пигментного эпителия в случаях сохранения целостности монослоя пигментного эпителия, в связи с чем основное внимание исследователей сосредоточено на исследовании морфологических особенностей отслойки пигментного эпителия в течение терапии ингибиторами ангиогенеза. Современные технологии спектральной оптической когерентной томографии позволяют оценивать детальные количественные параметры отслойки пигментного эпителия, такие как высота, ширина, наибольший линейный диаметр, площадь, объём и отражательная способность внутри отслойки. Группы отечественных и зарубежных авторов выделяют различные биомаркеры, фиксируемые на снимках оптической когерентной томографии. Динамическая регистрация подобных биомаркеров расширяет возможности клиницистов в прогнозировании морфологических изменений отслоек пигментного эпителия в течение терапии ингибиторами ангиогенеза, а также в оптимизации режимов назначения лечения с целью предотвращения осложнений в виде разрыва пигментного эпителия, приводящего к снижению остроты зрения. Современные методы глубокого машинного обучения и применение нейросетей позволяют достигать более высокой точности в дифференцировке типов ретинальных жидкостей и автоматизации количественного определения жидкости под пигментным эпителием. Данные технологии позволяют достигать высокого уровня соответствия с ручной экспертной оценкой и повышать точность и скорость прогнозирования морфологических результатов лечения отслоек пигментного эпителия.

1. Gamulescu MA, Helbig H, Wachtlin J. Retinal pigment epithelium detachment: Differential diagnosis and therapy. Springer; 2017. doi: 10.1007/978-3-319-56133-2

2. Будзинская М.В., Плюхова А.А., Тарасенков А.О. Аваскулярные отслойки ретинального пигментного эпителия при возрастной макулярной дегенерации. Вестник офтальмологии. 2020; 136(4): 284-288. doi: 10.17116/oftalma2020136042284

3. Hartnett ME, Weiter JJ, Garsd A, Jalkh AE. Classification of retinal pigment epithelial detachments associated with drusen. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 1992; 230(1): 11-19. doi: 10.10.1007/BF00166756

4. Clemens CR, Eter N. Retinal pigment epithelium tears: Risk factors, mechanism and therapeutic monitoring. Ophthalmologica. 2016; 235: 1-9. doi: 10.1159/000439445

5. Driscoll S, Sunir JG. Managing submacular hemorrhage. Rev Ophthalmol. 2014 Jan 6. URL: https://www.reviewofophthalmology.com/article/managing-submacular-hemorrhage [date of access: 08.08.2021].

6. Durkin SR, Farmer LD, Kulasekara S, Gilhotra J. Change in vision after retinal pigment epithelium tear following the use of anti-VEGF therapy for age-related macular degeneration. Graefe Arch Clin Exp Ophthalmol. 2016; 254(1): 1-6. doi: 10.1007/s00417-015-2978-2

7. Будзинская М.В., Плюхова А.А., Афанасьева М.А. Риск развития разрывов ретинального пигментного эпителия на фоне анти-VEGF терапии у пациентов с экссудативной формой возрастной макулярной дегенерации. Точка зрения. Восток-Запад. 2019; (9): 88-90. doi: 10.25276/2410-1257-2019-2-88-90

8. Sarraf D, Reddy S, Chiang A, Yu F, Jain A. A new grading system for retinal pigment epithelial tears. Retina. 2010; 30(7): 1039-1045.

9. Панова И.Е., Прокопьева М.Ю., Авдеева О.Н., Резницкая О.В. Клинико-инструментальный мониторинг в оценке эффективности различных вариантов лечения неоваскулярной возрастной макулодистрофии. Вестник ОГУ. 2011; 133(14): 292-294.

10. Hee MR, Baumal CR, Puliafi to CA, Duker JS, Reichel E, Wilkins JR, et al. Optical coherence tomography of age-related macular degeneration and choroidal neovascularization. Ophthalmology. 1996; 103(8): 1260-1270. doi: 10.1016/s0161-6420(96)30512-5

11. Coscas F, Coscas G, Souied E, Tick S, Soubrane G. Optical coherence tomography identification of occult choroidal neovascularization in age-related macular degeneration. Am J Ophthalmol. 2007; 144(4): 592-599. doi: 10.1016/j.ajo.2007.06.014

12. Giansanti F, Bacherini D, Giacomelli G, Virgili G, Finocchio L, Fiore T, et al. Intravitreal anti-VEGF therapy for vascularized pigment epithelium detachment in age-related macular degeneration. Eur J Ophthalmol. 2014; 24(3): 402-408. doi: 10.5301/ejo.5000388

13. Будзинская М.В., Шеланкова А.В. Разрывы ретинального пигментного эпителия при возрастной макулярной дегенерации. Вестник офтальмологии. 2021; 137(3): 115-120. doi: 10.17116/oftalma2021137031115

14. Schmidt-Erfurth U, Waldstein SM, Deak GG, Kundi M, Simader C. Pigment epithelial detachment followed by retinal cystoid degeneration leads to vision loss in treatment of neovascular age-related macular degeneration. Ophthalmology. 2015; 122: 822-832.

15. Hoerster R, Muether PS, Sitnilska V, Kirchhof B, Fauser S. Fibrovascular pigment epithelial detachment is a risk factor for long-term visual decay in neovascular age-related macular degeneration. Retina. 2014; 34(9): 1767-1773.

16. Gragoudas E, Adamis A, Cunningham E Jr, Feinsod M, Guyer DR. Pegaptanib for neovascular age-related macular degeneration. N Engl J Med. 2004; 351(27): 2805-2816. 17. Chong V. Ranibizumab for the treatment of wet AMD: A summary of real-world studies. Eye (Lond). 2016; 30(2): 270-286. doi: 10.1038/eye.2015.217

17. Rudge JS, Holash J, Hylton D, Russel M, Jiang S, Leidich R, et al. VEGF trap complex formation measures production rates of VEGF, providing a biomarker for predicting efficacious angiogenic blockade. Proc Natl Acad Sci. 2007; 104(47): 18363-18370.

18. Rossi L, Verrico M, Zaccarelli E, Papa A, Colonna M, Strudel M, et al. Bevacizumab in ovarian cancer: A critical review of phase III studies. Oncotarget. 2017; 14; 8(7): 12389-12405. doi: 10.18632/oncotarget.13310

19. Balaskas K, Karampelas M, Horani M, Hotu O, Keane P, Aslam T. Quantitative analysis of pigment epithelial detachment response to different anti-vascular endothelial growth factor agents in wet age-related macular degeneration. Retina. 2017; 37(7): 1297-1304. doi: 10.1097/iae.0000000000001342

20. Tyagi P, Juma Z, Hor YK, Scott NW, Ionean A, Santiago C. Clinical response of pigment epithelial detachment associated with neovascular age-related macular degeneration in switching treatment from Ranibizumab to Aflibercept. BMC Ophthalmol. 2018; 18(1): 148. doi: 10.1186/s12886-018-0824-0

21. Au A, Parikh VS, Singh RP, Ehlers JP, Yuan A, Rachitskaya AV, et al. Comparison of anti-VEGF therapies on fibrovascular segment epithelial detachments in age-related macular degeneration. Br J Ophthalmol. 2017; 101(7): 970-975. doi: 10.1136/bjophthalmol-2016-309434

22. Clemens CR, Wolf A, Alten F, Milojcic C, Heiduschka P, Eter N. Response of vascular pigment epithelium detachment due to age-related macular degeneration to monthly treatment ranibizumab: The prospective, multicentre RECOVER study. Acta Ophthalmol. 2017; 95(7): 683-689. doi: 10.1111/aos.13359

23. Spaide RF. Enhanced depth imaging optical coherence tomography of retinal pigment epithelial detachment in agerelated macular degeneration. Am J Ophthalmol. 2009; 147(4): 644-52. doi: 10.1016/j.ajo.2008.10.005

24. Clemens CR, Alten F, Termühlen J, Mihailovic N, Rosenberger F, Heiduschka P, et al. Prospective PED-study of intravitreal aflibercept for refractory vascularized pigment epithelium detachment due to age-related macular degeneration: Morphologic characteristics of non-responders in optical coherence tomography. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2020; 258(7): 1411-1417. doi: 10.1007/s00417-020-04675-y

25. Rouvas A, Chatziralli I, Androu A, Mpougatsou P, Alonistiotis D, Douvali M, et al. Ranibizumab versus aflibercept for the treatment of vascularized pigment epithelium detachment due to agerelated macular degeneration. Int Ophthalmol. 2019; 39(2): 431-440. doi: 10.1007/s10792-018-0833-2

26. Cho HJ, Kim KM, Kim HS, Lee DW, Kim CG, Kim JW. Response of pigment epithelial detachment to anti-vascular endothelial growth factor treatment in age-related macular degeneration. J Ophthalmol. 2016; 166: 112-119. doi: 10.1016/j.ajo.2016.03.039

27. Karampelas M, Malamos P, Petrou P, Georgalas I, Dimitrios Papaconstantinou D, Brouzas D. Retinal pigment epithelial detachment in age-related macular degeneration. Ophthalmol Ther. 2020; (9): 739-756.

28. Chakravarthy U, Havilio M, Syntosi A, Pillai N, Wilkes E, Benyamini G, et al. Impact of macular fluid volume fluctuations on visual acuity during anti-VEGF therapy in eyes with nAMD. Eye (Lond). 2021; 35(11): 2983-2990. doi: 10.1038/s41433-020-01354-4

29. Cunningham ET Jr, Feiner L, Chung C, Tuomi L, Ehrlich JS. Incidence of retinal pigment epithelial tears after intravitreal ranibizumab injection for neovascular age-related macular degeneration. Ophthalmology. 2011; 118: 2447-2522.

30. Cheong KX, Chong Teo KY, Ming C, Cheung G. Influence of pigment epithelial detachment on visual acuity in neovascular age-related macular degeneration. Surv Ophthalmol. 2021; 66(1): 68-97. doi: 10.1016/j.survophthal.2020.05.003

31. Khanani AM, Eichenbaum D, Schlottmann DG, Tuomi L, Sarraf D. Optimal management of pigment epithelial detachments in eyes with neovascular age-related macular degeneration. Retina. 2018; 38(11): 2103-2117. doi: 10.1097/IAE.0000000000002195

32. Lam D, Semoun O, Blanco-Garavito R, Jung C, Nguyen DT, Souied EH, et al. Wrinkled vascularized retinal pigment epithelium detachment prognosis after intravitreal anti-vascular endothelial growth factor therapy. Retina. 2018; 38(6): 1100-1109. doi: 10.1097/IAE.0000000000001698

33. Clemens CR, Bastian N, Alten F, Milojcic C, Heiduschka P, Eter N. Prediction of retinal pigment epithelial tear in serous vascularized pigment epithelium detachment. Acta Ophthalmol. 2014; 92(1): 50-56. doi: 10.1111/aos.12234

34. Будзинская М.В., Плюхова А.А. Новые качественные методы оценки «жидкости» в сетчатке при возрастной макулярной дегенерации. Офтальмология. 2021; 18(2): 222-227. doi: 10.18008/1816-5095-2021-2-222-227

35. Chang LK, Sarraf D. Tears of the retinal pigment epithelium: An old problem in a new era. Retina. 2007; 27(5): 523-534. doi: 10.1097/IAE.0b013e3180a032db

36. Chan CK, Abraham P, Meyer CH, Kokame GT, Kaiser PK, Rauser ME, et al. Optical coherence tomography-measured pigment epithelial detachment height as a predictor for retinal pigment epithelial tears associated with intravitreal bevacizumab injections. Retina. 2010; 30(2): 203-211. doi: 10.1097/IAE.0b013e3181babda5

37. Doguiz S, Ozdek S. Pigment epithelial tears associated with anti-VEGF therapy: Incidence, long-term visual outcome, and relationship with pigment epithelial detachment in agerelated macular degeneration. Retina. 2014; 34(6): 1156-1162. doi: 10.1097/IAE.0000000000000056

38. Gutfleisch M, Heimes B, Schumacher M, Dietzel M, Lommatzsch A, Bird A, et al. Long-term visual outcome of pigment epithelial tears in association with anti-VEGF therapy of pigment epithelial detachment in AMD. Eye (Lond). 2011; 25(9): 1181-1186.doi: 10.1038/eye.2011.146

39. Introini U, Gimeno AT, Scotti F, Setaccioli M, Giatsidis S, Bandello F. Vascularized retinal pigment epithelial detachment in age-related macular degeneration: Treatment and RPE tear incidence. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2012; 250(9): 1283-1292. doi: 10.1007/s00417-012-1955-2

40. Heimes B, Farecki M Jr, Bartels S, Barrelmann A, Gutfleisch M, Spital G, et al. Retinal pigment epithelial tear and anti-vascular endothelial growth factor therapy in exudative age-related macular degeneration. Clinical course and long-term prognosis. Retina. 2016; 36(5): 868-874. doi: 10.1097/IAE.0000000000000823

41. Lommatzsch A. Pigment epithelial detachment in exudative macular degeneration: Clinical characteristics and therapeutic options [Article in German]. Ophthalmologe. 2010; 107(12): 1115-1122. doi: 10.1007/s00347-010-2143-6

42. Freeman WR, Kozak I, Martin R, Yuson S, Nigam N, Cheng L, et al. Prognosti implications of pigment epithelial detachment in bevacizumab (avastin)-treated eyes with age-related macular degeneration and choroidal neovascularization. Retina. 2011; 31(9): 1812-1818. doi: 10.1097/IAE.0b013e31821987a4

43. Punjabi OS, Huang J, Rodriguez L, Lyon AT, Jampol LM, Mirza RG. Imaging characteristics of neovascular pigment epithelial detachments and their response to anti-vascular endothelial growth factor therapy. Br J Ophthalmol. 2013; 97(8): 1024-1031. doi: 10.1136/bjophthalmol-2013-303155

44. Nagiel A, Freund KB, Spaide RF, Munch IC, Larsen M, Sarraf D. Mechanism of retinal pigment epithelium tear formation following intravitreal anti-vascular endothelial growth factor therapy revealed by spectral-domain optical coherence tomography. Am J Ophthalmol. 2013; 156(5): 981-988.e2. doi: 10.1016/j.ajo.2013.06.024

45. Baba T, Kitahashi M, Kubota-Taniai M, Oshitari T, Yamamoto S. Two-year course of subfoveal pigment epithelial detachment in eyes with age-related macular degeneration and visual acuity better than 20/40. Ophthalmologica. 2012; 228(2): 102-109. doi: 10.1159/000337251

46. Balyen L, Peto T, Pac A. Promising artificial intelligence-machine learning-deep learning algorithms in ophthalmology. J Ophthalmol (Phila). 2019; 8(3): 264-272. doi: 10.22608/APO.2018479

47. He K, Zhang Х, Ren S, Sun J. Deep residual learning for image recognition. In: 2016 IEEE Conference on Computer Vision and Pattern Recognition (CVPR). IEEE; 2016: 770-778. doi: 10.1109/CVPR.2016.90

48. Schmidt-Erfurth U, Bogunovic H, Sadeghipour A, Schlegl T, Langs G, Bianca S, et al. Machine learning to analyze the prognostic value of current imaging biomarkers in neovascular age-related macular degeneration. Ophthalmology Retina. 2018; 2(1): 24-30. doi: 10.1016/j.oret.2017.03.015

49. Srinivasan PP, Kim LA, Mettu PS, Cousins SW, Comer GM, Izatt JA, et al. Fully automated detection of diabetic macular edema and dry age-related macular degeneration from optical coherence tomography images. Biomedical Optics Express 2014; 5(10): 3568. doi: 10.1364/BOE.5.003568

50. Schlegl T, Waldstein SM, Bogunovic H, Endstraßer F, Sadeghipour A, Philip AM, et al. Fully automated detection and quantification of macular fluid in OCT using deep learning. Ophthalmology. 2018; 125(4): 549-558. doi: 10.1016/j.ophtha.2017.10.031

51. Qiang C, Leng T, Zheng L, Kutzscher L, Ma J, Sisternes L, et al. Automated drusen segmentation and quantifi cation in SDOCT images. Med Image Anal. 2013; 17(8): 1058-1072. doi: 10.1016/j.media.2013.06.003

52. Sina F, Chiu SJ, O’Connell RV, Folgar FA, Yuan E, Izatt JA, et al. Quantitative classification of eyes with and without intermediate age-related macular degeneration using optical coherence tomography. Ophthalmology. 2014; 121(1): 162-172. doi: 10.1016/j.ophtha.2013.07.013

53. Filho G, Geraldo R, Zacharias LC, Monteiro TV, Preti RC, Pimentel SG. Prevalence of outer retinal tubulation in eyes with choroidal neovascularization. Int J Retina Vitreous. 2016; 2(1): 6. doi: 10.1186/s40942-016-0029-8

54. Chakravarthy U, Goldenberg D, Young G, Havilio M, Rafaeli O, Benyamini G, et al. Automated identification of lesion activity in neovascular age-related macular degeneration. Ophthalmology. 2016; 123(8): 1731-1736. doi: 10.1016/j.ophtha.2016.04.005

55. Schmidt-Erfurth U, Sadeghipour A, Gerendas BS, Waldstein SM, Bogunović H. Artifi cial intelligence in retina. Prog Retinal Eye Res. 2018; 67: 1-29. doi: 10.1016/j.preteyeres.2018.07.004

56. Bogunovic H, Montuoro A, Baratsits M, Karantonis MG, Waldstein SM, Schlanitz F, et al. Machine learning of the progression of intermediate age-related macular degeneration based on OCT imaging. Invest Opthalmol Vis Sci. 2017; 58(6): BIO141. doi: 10.1167/iovs.17-21789

57. Hugo BS, Ali Z, Balaskas K, Aslam T. Psychological impact of anti-VEGF treatments for wet macular degeneration – A review. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2016; 254(10): 1873-1880. doi: 10.1007/s00417-016-3384-0

58. Rohm M, Tresp V, Müller M, Kern C, Manakov I, Weiss M, et al. Predicting visual acuity by using machine learning in patients treated for neovascular age-related macular degeneration. Ophthalmology. 2018; 125(7): 1028-1036. doi: 10.1016/j.ophtha.2017.12.034

59. Prahs P, Radeck V, Mayer C, Cvetkov Y, Cvetkova N, Helbig H, et al. OCT-based deep learning algorithm for the evaluation of treatment indication with anti-vascular endothelial growth factor medications. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2018; 256(1): 91-98. doi: 10.1007/s00417-017-3839-y

60. Bogunovic H, Waldstein SM, Sadeghipour A, Gerendas DS, Schmidt-Erfurth U. Artifi cial intelligence to predict optimal retreatment intervals in treat-and-extend (T&E). Invest Ophthalmol Vis Sci. 2018; (9): 1620-1620.

61. Ting DSW, Cheung CY, Lim G, Tan GSW, Nguyen D, Quang ND, et al. Development and validation of a deep learning system for diabetic retinopathy and related eye diseases using retinal images from multiethnic populations with diabetes. JAMA. 2017; 318: 2211-2223. doi: 10.1001/jama.2017.18152

62. Burlina PM, Joshi N, Pekala M, Pacheco KD, Freund DE, Bressler NM. Automated grading of age-related macular degeneration from color fundus images using deep convolutional neural networks. JAMA Ophthalmol. 2017; 135: 1170-1176. doi: 10.1001/jamaophthalmol.2017.3782

63. Schmidt-Erfurth U, Vogl W, Jampol LM, Bogunović H. Application of automated quantification of fluid volumes to antiVEGF therapy of neovascular age-related macular degeneration. Ophthalmology. 2020; 127(9): 1211-1219. doi: 10.1016/j.ophtha.2020.03.010

64. Hwang DK, Hsu CC, Chang KJ, Chao D, Sun CH, Jheng YC, et al. Artificial intelligence-based decision-making for agerelated macular degeneration. Theranostics. 2019; 9(1): 232-245. doi: 10.7150/thno.28447