Патогенетическая роль фактора некроза опухолей (TNF-α) для развития туберкулёза брюшины в эксперименте

Туберкулёз в настоящее время рассматривается как группа заболеваний, объединённых одним этиологическим фактором. Патогенез отдельных локализаций туберкулёзного воспаления, в частности туберкулёз брюшины, ещё недостаточно изучен. Роль цитокиновых механизмов в развитии заболевания и формировании нестерильного иммунитета требует дальнейших экспериментальных исследований, в частности создания воспроизводимой модели на лабораторных животных.

Цель исследования: изучить влияние TNF-α на развитие туберкулёза серозного покрова брюшной полости, а также оценить возможность моделирования туберкулёзного перитонита у лабораторных животных с помощью инфликсимаба.

Материалы и методы. Исследования проведены на 18  кроликах-самцах, которым моделировали туберкулёз брюшины с помощью внутрибрюшного введения суспензии Mycobacterium tuberculosis. Десяти кроликам экспериментальной группы за сутки до инфицирования вводили внутривенно раствор инфликсимаба и внутрибрюшинно железа (III) гидроксид сахарозный комплекс.

Результаты. У животных контрольной группы туберкулёз либо не развивался, либо в трети случаев поражал только лёгочную паренхиму, при этом преобладали пролиферативные процессы. У животных с инактивированным TNF-α, напротив, в 100 % наблюдений обнаруживали туберкулёзный перитонит с содружественным поражением лёгких и преобладанием альтеративных казеозных процессов.

Заключение. Созданная модель туберкулёзного перитонита показывает ведущую роль TNF-α в активации макрофагов, а также в привлечении клеток к месту инфекции. Это первичный сигнал, необходимый для формирования и устойчивости гранулём, поскольку нейтрализация этого цитокина приводит к потере контроля над инфекцией и разрушению гранулёмы с развитием деструктивного туберкулёза в серозном покрове брюшной полости. 

1. Jagger A, Reiter-Karam S, Hamada Y, Getahun H. National policies on the management of latent tuberculosis infection: review of 98 countries. Bull World Health Organ. 2018; 96(3): 173-184F. doi: 10.2471/BLT.17.199414

2. O’Garra A, Redford PS, McNab FW, Bloom CI, Wilkinson RJ, Berry MP. The immune response in tuberculosis. Annu Rev Immunol. 2013; 31: 475-527. doi: 10.1146/annurev-immunol-032712-095939

3. Flynn JL, Chan J. Immunology of tuberculosis. Annu Rev Immunol. 2001; 19: 93-129. doi: 10.1146/annurev.immunol.19.1.93

4. Davis JM, Ramakrishnan L. The role of the granuloma in expansion and dissemination of early tuberculous infection. Cell. 2009; 136(1): 37-49. doi: 10.1016/j.cell.2008.11.014

5. Lin PL, Plessner HL, Voitenok NN, Flynn JL. Tumor necrosis factor and tuberculosis. J Investig Dermatol Symp Proc. 2007; 12(1): 22-25. doi: 10.1038/sj.jidsymp.5650027

6. Keane J, Remold HG, Kornfeld H. Virulent Mycobacterium tuberculosis strains evade apoptosis of infected alveolar macrophages. J Immunol. 2000; 164(4): 2016-2020. doi: 10.4049/jimmunol.164.4.2016

7. Mezouar S, Diarra I, Roudier J, Desnues B, Mege JL. Tumor necrosis factor-alpha antagonist interferes with the formation of granulomatous multinucleated giant cells: New insights into Mycobacterium tuberculosis infection. Front Immunol. 2019; 10: 1947. doi: 10.3389/fimmu.2019.01947

8. Zhang Z, Fan W, Yang G, Xu Z, Wang J, Cheng Q, et al. Risk of tuberculosis in patients treated with TNF-α antagonists: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. BMJ Open. 2017; 7(3): e012567. doi: 10.1136/bmjopen-2016-012567

9. Воронина Е.В., Лобанова Н.В., Яхин И.Р., Романова Н.А., Серегин Ю.А. Роль фактора некроза опухолей-альфа в иммунопатогенезе заболеваний различной этиологии и его значимость в развитии антицитокиновой терапии моноклональными антителами. Медицинская иммунология. 2018; 20(6): 797-806. doi: 10.15789/1563-0625-2018-6-797-806

10. Murdaca G, Spanò F, Contatore M, Guastalla A, Penza E, Magnani O, et al. Infection risk associated with anti-TNF-α agents: A review. Expert Opin Drug Saf. 2015; 14(4): 571-582. doi: 10.1517/14740338.2015.1009036

11. Scallon B, Cai A, Solowski N, Rosenberg A, Song XY, Shealy D, et al. Binding and functional comparisons of two types of tumor necrosis factor antagonists. J Pharmacol Exp Ther. 2002; 301(2): 418-426. doi: 10.1124/jpet.301.2.418

12. Борисов С.Е., Лукина Г.В., Слогоцкая Л.В., Кочетков Я.А., Гунтупова Л.Д., Куликовская Н.В. Скрининг и мониторинг туберкулёзной инфекции у ревматологических больных, получающих генно-инженерные биологические препараты. Туберкулёз и болезни лёгких. 2011; 88(6): 42-50.

13. Lügering A, Schmidt M, Lügering N, Pauels HG, Domschke W, Kucharzik T. Infliximab induces apoptosis in monocytes from patients with chronic active Crohn’s disease by using a caspasedependent pathway. Gastroenterology. 2001; 121(5): 1145-1157. doi: 10.1053/gast.2001.28702

14. Wang Q, Wen Z, Cao Q. Risk of tuberculosis during infliximab therapy for inflammatory bowel disease, rheumatoid arthritis, and spondyloarthropathy: A meta-analysis. Exp Ther Med. 2016; 12(3): 1693-1704. doi: 10.3892/etm.2016.3548

15. Botha T, Ryffel B. Reactivation of latent tuberculosis infection in TNF-deficient mice. J Immunol. 2003; 171(6): 3110-3118. doi: 10.4049/jimmunol.171.6.3110

16. Lin PL, Myers A, Smith L, Bigbee C, Bigbee M, Fuhrman C, et al. Tumor necrosis factor neutralization results in disseminated disease in acute and latent Mycobacterium tuberculosis infection with normal granuloma structure in a cynomolgus macaque model. Arthritis Rheum. 2010; 62(2): 340-350. doi: 10.1002/art.27271

17. Capuano SV 3rd, Croix DA, Pawar S, Zinovik A, Myers A, Lin PL, et al. Experimental Mycobacterium tuberculosis infection of cynomolgus macaques closely resembles the various manifestations of human M.tuberculosis infection. Infect Immun. 2003; 71(10): 5831-5844. doi: 10.1128/IAI.71.10.5831-5844.2003

18. Tsenova L, O’Brien P, Holloway J, Peixoto B, Soteropoulos P, Fallows D, et al. Etanercept exacerbates inflammation and pathology in a rabbit model of active pulmonary tuberculosis. J Interferon Cytokine Res. 2014; 34(9): 716-726. doi: 10.1089/jir.2013.0123

19. Vaid U, Kane GC. Tuberculous peritonitis. Microbiol Spectr. 2017; 5(1). doi: 10.1128/microbiolspec.TNMI7-0006-2016

20. Srivastava U, Almusa O, Tung KW, Heller MT. Tuberculous peritonitis. Radiol Case Rep. 2015; 9(3): 971. doi: 10.2484/rcr.v9i3.971

21. ГОСТ 33216-2014. Правила работы с лабораторными грызунами и кроликами. М.: Стандартинформ; 2016.

22. Шекунова Е.В., Ковалева М.А., Макарова М.Н., Макаров В.Г. Выбор дозы препарата для доклинического исследования: межвидовой перенос доз. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2020; 10(1): 19-28. doi: 10.30895/1991-2919-2020-10-1-19-28

23. Nairz M, Theurl I, Swirski FK, Weiss G. “Pumping iron” – how macrophages handle iron at the systemic, microenvironmental, and cellular levels. Pflugers Arch. 2017; 469(3-4): 397-418. doi: 10.1007/s00424-017-1944-8

24. Найманов А.Х., Гулюкин А.М., Толстенко Н.Г., Вангели Е.П., Калмыков В.М. Проба с диаскинтестом при диагностике туберкулёза животных. Туберкулёз и болезни лёгких. 2020; 98(12): 53-56. doi: 10.21292/2075-1230-2020-98-12-53-56

25. Шепелькова Г.С., Евстифеев В.В., Апт А.С. Исследование молекулярных механизмов патогенеза туберкулёза на экспериментальных моделях. Туберкулёз и болезни лёгких. 2012; 89(7): 3-11.

26. Fonseca KL, Rodrigues PNS, Olsson IAS, Saraiva M. Experimental study of tuberculosis: From animal models to complex cell systems and organoids. PLoS Pathog. 2017; 13(8): e1006421. doi: 10.1371/journal.ppat.1006421

27. Найманов А.Х., Калмыков В.М., Калмыкова М.С. Воспроизведение туберкулёза на лабораторных животных (биологическая проба). Ветеринария, зоотехния и биотехнология. 2018; 5: 24-30.

28. Gao J, Guo M, Teng L, Bao R, Xian Q, Wang X, et al. Guinea pig infected with Mycobacterium tuberculosis via oral consumption, J Appl Anim Res. 2018; 46(1): 1323-1328. doi: 10.1080/09712119.2018.1505622

29. Рыбакова А.В., Макарова М.Н., Макаров В.Г. Использование кроликов в доклинических исследованиях. Международный вестник ветеринарии. 2016; 4: 102-106. 30. Lurie MB. The fate of human and bovine tubercle bacilli in various organs of the rabbit. J Exp Med. 1928; 48(2): 155-182. doi: 10.1084/jem.48.2.155

30. Dorman SE, Hatem CL, Tyagi S, Aird K, Lopez-Molina J, Pitt ML, et al. Susceptibility to tuberculosis: clues from studies with inbred and outbred New Zealand White rabbits. Infect Immun. 2004; 72(3): 1700-1705. doi: 10.1128/IAI.72.3.1700-1705

31. Keane J, Gershon S, Wise RP, Mirabile-Levens E, Kasznica J, Schwieterman WD, et al. Tuberculosis associated with infliximab, a tumor necrosis factor alpha-neutralizing agent. N Engl J Med. 2001; 345(15): 1098-1104. doi: 10.1056/NEJMoa011110

32. Roach DR, Bean AG, Demangel C, France MP, Briscoe H, Britton WJ. TNF regulates chemokine induction essential for cell recruitment, granuloma formation, and clearance of mycobacterial infection. J Immunol. 2002; 168(9): 4620-4627. doi: 10.4049/jimmunol.168.9.4620

33. Park HJ, Choi BY, Sohn M, Han NY, Kim I, Oh JM. Effects of tumor necrosis factor-alpha inhibitors on the incidence of tuberculosis. Korean J Clin Pharm. 2018; 28: 333-341. doi: 10.24304/kjcp.2018.28.4.333

34. Сартаева Г.Ш., Исаева А.Г., Рахышева А.А. Особая роль фактора некроза опухоли-альфа в противотуберкулёзном ответе. Вестник Казахского Национального медицинского университета. 2018; 4: 69-73.

35. Clay H, Volkman HE, Ramakrishnan L. Tumor necrosis factor signaling mediates resistance to mycobacteria by inhibiting bacterial growth and macrophage death. Immunity. 2008; 29(2): 283-294. doi: 10.1016/j.immuni.2008.06.011