Preview

Acta Biomedica Scientifica

Расширенный поиск

Генетические основы кардиотоксичности антрациклинов: обзор литературы

https://doi.org/10.29413/ABS.2021-6.4.3

Полный текст:

Аннотация

Целью настоящего обзора стала систематизация данных о молекулярногенетических маркерах повышенного риска развития кардиотоксических эффектов, а также поиск рисковых и протективных вариантов кандидатных генов. На сегодняшний день терапия злокачественных новообразований основана на применении антрациклинов – препаратов цитостатического механизма действия. Наряду со своей эффективностью, данные препараты могут оказывать кардиотоксическое действие на кардиомиоциты за счёт увеличения количества активных форм кислорода и нарушения биогенеза митохондрий. Патологические нарушения приводят к повышению риска развития дисфункции миокарда и ряда других патологий сердечно-сосудистой системы у пациентов, получающих химиотерапию с использованием антрациклинов. Кардиотоксическое действие антрациклинов приводит к развитию кардиомиопатии, сердечной недостаточности, инфаркта миокарда и тромбоза. Раннее выявление кардиотоксических повреждений даёт возможность для изменений в схеме химиотерапии, которые могли бы снизить негативные эффекты применяемых препаратов. Известно, что риск развития кардиотоксических повреждений миокарда генетически детерминирован и контролируется более чем 80 генами. Данный обзор посвящён описанию основных молекул, таких как АТФ-связывающие кассетные транспортёры и транспортёры растворенных веществ (SLC транспортёров), карбонилредуктазы, антиоксидантной защиты, метаболизма ксенобиотиков и железа. Кроме того, отдельное внимание уделяется изучению эпигенетической и посттрансляционной регуляции. Имеющиеся данные отличаются некоторой противоречивостью, что может быть связано, в том числе, и с этническими особенностями изучаемых популяций и обусловливает необходимость более подробных исследований на различных этнических группах, а также необходимость изучения межгенных взаимодействий между потенциальными генами-кандидатами и эпигенетического регулирования. Таким образом, понимание вклада генетического полиморфизма поможет оценивать индивидуальные риски развития сердечно-сосудистой патологии у пациентов с различными видами онкологических заболеваний, а также снизить риск повреждения миокарда за счёт разработки индивидуальных профилактических мероприятий и коррекции химиотерапии.

Об авторах

М. Ю. Синицкий
ФГБНУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний»
Россия

 кандидат биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории геномной медицины

650002, г. Кемерово, Сосновый бульвар, 6, Россия



А. В. Цепокина
ФГБНУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний»
Россия

 младший научный сотрудник лаборатории геномной медицины

650002, г. Кемерово, Сосновый бульвар, 6, Россия



М. В. Хуторная
ФГБНУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний»
Россия

младший научный сотрудник лаборатории геномной медицины

650002, г. Кемерово, Сосновый бульвар, 6, Россия



А. В. Понасенко
ФГБНУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний»
Россия

кандидат медицинских наук, заведующая лабораторией геномной медицины

650002, г. Кемерово, Сосновый бульвар, 6, Россия



А. Н. Сумин
ФГБНУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний»
Россия

 доктор медицинских наук, заведующий лабораторией коморбидности при сердечно-сосудистых заболеваниях

650002, г. Кемерово, Сосновый бульвар, 6, Россия



Список литературы

1. BD 2017 Causes of Death Collaborators. Global, regional, and national age-sex-specific mortality for 282 causes of death in 195 countries and territories, 1980–2017: A systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet. 2018; 392(10159):1736-1788. doi: 10.1016/S0140-6736(18)32203-7

2. Narezkina A, Khoban N. Anthracycline cardiotoxicity. One Step Closer to Reversing the Irreversible. Circulation: Heart Failure. 2019; e005910

3. Чаулин А.М., Дупляков Д.В. Аритмогенные эффекты доксорубицина. Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний. 2020; 9(3): 69-80. doi: 10.17802/2306-1278-2020-9-3-69-80

4. Floyd JD, Nguyen DT, Lobins RL, Bashir Q, Doll DC, Perry MC. Cardiotoxicity of cancer therapy. J Clin Oncol. 2005; 23(30): 7685-7696. doi: 10.1200/JCO.2005.08.789

5. Chung WB, Youn HJ. Pathophysiology and preventive strategies of anthracycline-induced cardiotoxicity. Korean J Intern Med. 2016; 31(4): 625-633. doi: 10.3904/kjim.2016.017

6. Goyal V, Bews H, Cheung D, Premecz S, Mandal S, Shaikh B, et al. The cardioprotective role of N-acetyl cysteine amide in the prevention of doxorubicin and trastuzumab-mediated cardiac dysfunction. Can J Cardiol. 2016; 32(12): 1513-1519. doi: 10.1016/j.cjca.2016.06.002

7. Liu D, Ma Z, Di S, Yang Y, Yang J, Xu L, et al. AMPK/PGC1α activation by melatonin attenuates acute doxorubicin cardiotoxicity via alleviating mitochondrial oxidative damage and apoptosis. Free Radic Biol Med. 2018; 129: 59-72. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2018.08.032

8. Ni C, Ma P, Wang R, Lou X, Liu X, Qin Y, et al. Doxorubicininduced cardiotoxicity involves IFNγ-mediated metabolic reprogramming in cardiomyocytes. J Pathol. 2019; 247(3): 320-332. doi: 10.1002/path.5192

9. McGowan JV, Chung R, Maulik A, Piotrowska I, Walker JM, Yellon DM. Anthracycline chemotherapy and cardiotoxicity. Cardiovasc Drugs Ther. 2017; 31(1): 63-75. doi: 10.1007/s10557-016-6711-0

10. Zhang S, Liu X, Bawa-Khalfe T, Lu LS, Lyu YL, Liu LF, et al. Identification of the molecular basis of doxorubicin-induced cardiotoxicity. Nat Med. 2012; 18(11): 1639-1642. doi: 10.1038/nm.2919

11. Hahn VS, Lenihan DJ, Ky B. Cancer therapy-induced cardiotoxicity: Basic mechanisms and potential cardioprotective

12. therapies. J Am Heart Assoc. 2014; 3(2): e000665. doi: 10.1161/JAHA.113.000665

13. Wadugu B, Kühn B. The role of neuregulin/ErbB2/ErbB4 signaling in the heart with special focus on effects on cardiomyocyte proliferation. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2012; 302(11): H2139-H2147. doi: 10.1152/ajpheart.00063.2012

14. Suter TM, Ewer MS. Cancer drugs and the heart: Importance and management. Eur Heart J. 2013; 34(15): 1102-1111. doi: 10.1093/eurheartj/ehs181

15. Von Hoff DD, Layard MW, Basa P, Davis HL, Von Hoff AL, Rozencweig M, et al. Risk factors for doxorubicin-induced

16. congestive heart failure. Ann Intern Med. 1979; 91(5): 710-717. doi: 10.7326/0003-4819-91-5-710

17. Cardinale D, Colombo A, Lamantia G, Colombo N, Civelli M, De Giacomi G, et al. Anthracycline-induced cardiomyopathy: Clinical relevance and response to pharmacologic therapy. J Am Coll Cardiol. 2010; 55(3): 213-220. doi: 10.1016/j.jacc.2009.03.095

18. Селиверстова Д.В., Евсина О.В. Кардиотоксичность химиотерапии. Сердце: журнал для практикующих врачей. 2016; 15(1): 50-57. doi: 10.18087/rhj.2016.1.2115

19. Tan TC, Scherrer-Crosbie M. Cardiac complications of chemotherapy: Role of imaging. Curr Treat Options Cardiovasc Med. 2014; 16(4): 296. doi: 10.1007/s11936-014-0296-3

20. Curigliano G, Cardinale D, Suter T, Plataniotis G, de Azambuja E, Sandri MT, et al. Cardiovascular toxicity induced by chemotherapy, targeted agents and radiotherapy: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol. 2012; 23(7): vii155-vii166.

21. Zamorano JL, Lancellotti P, Rodriguez Muñoz D, Aboyans V, Asteggiano R, Galderisi M, et al. Position paper on cancer treatments and cardiovascular toxicity developed under the auspices of the ESC Committee for Practice Guidelines: The Task Force for cancer treatments and cardiovascular toxicity of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2016; 37(36): 2768-2801. doi: 10.1093/eurheartj/ehw211

22. Lang RM, Bierig M, Devereux RB, Flachskampf FA, Foster E, Pellikka PA, et al. Recommendations for chamber quantification: A report from the American Society of Echocardiography’s guidelines and Standards Committee and the Chamber Quantification Writing Group, developed in conjunction with the European Association of Echocardiography, and branch of the European Society of Cardiology. J Am Soc Echocardiogr. 2005; 18(12): 1440-1463. doi: 10.1016/j.echo.2005.10.005

23. Seidman A, Hudis C, Pierri MK, Shak S, Paton V, Ashby M, et al. Cardiac dysfunction in the trastuzumab clinical trials experience. J Clin Oncol. 2002; 20(5): 1215-1221. doi: 10.1200/JCO.2002.20.5.1215

24. Tan-Chiu E, Yothers G, Romond E, Geyer Jr CE, Ewer M, Keefe D, et al. Assessment of cardiac dysfunction in a randomized trial comparing doxorubicin and cyclophosphamide followed by paclitaxel, with or without trastuzumab as adjuvant therapy in nodepositive, human epidermal growth factor receptor 2-overexpressing breast cancer: NSABP B-31. J Clin Oncol. 2005; 23(31): 7811-7819. doi: 10.1200/JCO.2005.02.4091

25. Deng S, Wojnowski L. Genotyping the risk of anthracycline-induced cardiotoxicity. Cardiovasc Toxicol. 2007; 7(2): 129-134. doi: 10.1007/s12012-007-0024-2

26. Leong SL, Chaiyakunapruk N, Lee SW. Candidate gene association studies of anthracycline-induced cardiotoxicity: A systematic review and meta-analysis. Sci Rep. 2017; 7(1): 39. doi: 10.1038/s41598-017-00075-1

27. Aminkeng F, Bhavsar AP, Visscher H, Rassekh SR, Li Y, Lee JW, et al. Canadian Pharmacogenomics Network for Drug Safety Consortium. A coding variant in RARG confers susceptibility to anthracycline-induced cardiotoxicity in childhood cancer. Nat Genet. 2015; 47(9): 1079-1084. doi: 10.1038/ng.3374

28. Park B, Sim SH, Lee KS, Kim HJ, Park IH. Genome-wide association study of genetic variants related to anthracyclineinduced cardiotoxicity in early breast cancer. Cancer Sci. 2020; 111(7): 2579-2587. doi: 10.1111/cas.14446

29. Cascorbi I. Role of pharmacogenetics of ATP-binding cassette transporters in the pharmacokinetics of drugs. Pharmacol Ther. 2006; 112(2): 457-473. doi: 10.1016/j.pharmthera.2006.04.009

30. Zhai X, Wang H, Zhu X, Miao H, Qian X, Li J, et al. Gene polymorphisms of ABC transporters are associated with clinical outcomes in children with acute lymphoblastic leukemia. Arch Med Sci. 2012; 8(4): 659-671. doi: 10.5114/aoms.2012.30290

31. Ansari M, Sauty G, Labuda M, Gagne V, Rousseau J, Moghrabi A, et al. Polymorphism in multidrug resistance associated protein gene 3 is associated with outcomes in childhood acute lymphoblastic leukemia. Pharmacogenomics J. 2012; 12(5): 386-394. doi: 10.1038/tpj.2011.17

32. Vulsteke C, Pfeil AM, Maggen C, Schwenkglenks M, Pettengell R, Szucs TD, et al. Clinical and genetic risk factors for epirubicin-induced cardiac toxicity in early breast cancer patients. Breast Cancer Res Treat. 2015; 152(1): 67-76. doi: 10.1007/s10549-015-3437-9

33. Visscher H, Ross CJ, Rassekh SR, Sandro GS, Caron HN, van Dalen EC, et al. Validation of variants in SLC28A3 and UGT1A6 as genetic markers predictive of anthracycline-induced cardiotoxicity in children. Pediatr Blood Cancer. 2013; 60(8): 1375-1381. doi: 10.1002/pbc.24505

34. Hertz DL, Caram MV, Kidwell KM, Thibert JN, Gersch C, Seewald NJ, et al. Evidence for association of SNPs in ABCB1 and CBR3, but not RAC2, NCF4, SLC28A3 or TOP2B, with chronic cardiotoxicity in a cohort of breast cancer patients treated with anthracyclines. Pharmacogenomics. 2016; 17(3): 231-240. doi: 10.2217/pgs.15.162

35. Reichwagen A, Ziepert M, Kreuz M, Gödtel-Armbrust U, Rixecker T, Poeschel V, et al. Association of NADPH oxidase polymorphisms with anthracycline-induced cardiotoxicity in the RICOVER-60 trial of patients with aggressive CD20(+) B-cell lymphoma. Pharmacogenomics. 2015; 16(4): 361-372. doi: 10.2217/pgs.14.179

36. Leong SL, Chaiyakunapruk N, Lee SW. Candidate gene association studies of anthracycline-induced cardiotoxicity: A systematic review and meta-analysis. Sci Rep. 2017; 7(1): 39. doi: 10.1038/s41598-017-00075-1

37. Menna P, Recalcati S, Cairo G, Minotti G. An introduction to the metabolic determinants of anthracycline cardiotoxicity. Cardiovasc. Toxicol. 2007; 7(2): 80-85. doi: 10.1007/s12012-007-0011-7

38. Olson LE, Bedja D, Alvey SJ, Cardounel AJ, Gabrielson KL, Reeves RH. Protection from doxorubicin-induced cardiac toxicity in mice with a null allele of carbonyl reductase 1. Cancer Res. 2003; 63(20): 6602-6606

39. Blanco JG, Leisenring WM, Gonzalez-Covarrubias VM, Kawashima TI, Davies SM, Relling MV, et al. Genetic polymorphisms in the carbonyl reductase 3 gene CBR3 and the NAD(P)H:quinone oxidoreductase 1 gene NQO1 in patients who developed anthracycline-related congestive heart failure after childhood cancer. Cancer. 2008; 112(12): 2789-2795. doi: 10.1002/cncr.23534

40. Sági JC, Kutszegi N, Kelemen A, Fodor LE, Gézsi A, Kovács GT, et al. Pharmacogenetics of anthracyclines. Pharmacogenomics. 2016; 17(9): 1075-1087. doi: 10.2217/pgs-2016-0036

41. Cascales A, Pastor-Quirante F, Sánchez-Vega B, LuengoGil G, Corral J, Ortuño-Pacheco G, et al. Association of anthracycline-related cardiac histological lesions with NADPH oxidase functional polymorphisms. Oncologist. 2013; 18(4): 446-453. doi: 10.1634/theoncologist.2012-0239

42. Lipshultz SE, Lipsitz SR, Kutok JL, Miller TL, Colan SD, Neuberg DS, et al. Impact of hemochromatosis gene mutations on cardiac status in doxorubicin-treated survivors of childhood high-risk leukemia. Cancer. 2013; 119(19): 3555-3562. doi: 10.1002/cncr.28256

43. Armenian SH, Ding Y, Mills G, Sun C, Venkataraman K, Wong FL, et al. Genetic susceptibility to anthracycline-related congestive heart failure in survivors of haematopoietic cell transplantation. Br J Haematol. 2013; 163(2): 205-213. doi: 10.1111/bjh.12516

44. Visscher H, Ross CJ, Rassekh SR, Barhdadi A, Dubé MP, Al-Saloos H, et al. Pharmacogenomic prediction of anthracyclineinduced cardiotoxicity in children. J Clin Oncol. 2012; 30(13): 1422-1428. doi: 10.1200/JCO.2010.34.3467

45. Wojnowski L, Kulle B, Schirmer M, Schlüter G, Schmidt A, Rosenberger A, et al. NAD(P)H oxidase and multidrug resistance protein genetic polymorphisms are associated with doxorubicininduced cardiotoxicity. Circulation. 2005; 112(24): 3754-3762.

46. Lin L, Yee SW, Kim RB, Giacomini KM. SLC transporters as therapeutic targets: emerging opportunities. Nat Rev Drug Discov. 2015; 14(8): 543-560. doi: 10.1038/nrd4626

47. Visscher H, Rassekh SR, Sandor GS, Caron HN, van Dalen EC, Kremer LC, et al. Genetic variants in SLC22A17 and SLC22A7 are associated with anthracycline-induced cardiotoxicity in children. Pharmacogenomics. 2015; 16(10): 1-12. doi: 10.2217/pgs.15.61

48. Kwok JC, Richardson DR. Unexpected anthracycline-mediated alterations in iron-regulatory protein-RNA-binding activity: The iron and copper complexes of anthracyclines decrease RNAbinding activity. Molecular Pharmacology. 2002; 62(4): 888-900. doi: 10.1124/mol.62.4.888

49. Lipshultz SE, Lipsitz SR, Kutok JL, Miller TL, Colan SD, Neuberg DS, et al. Impact of hemochromatosis gene mutations on cardiac status in doxorubicin-treated survivors of childhood high-risk leukemia. Cancer. 2014; 119(19): 3555-3562. doi: 10.1002/cncr.28256

50. Vaitiekus D, Muckiene G, Vaitiekiene A, Sereikaite L, Inciuraite R, Insodaite R, et al. HFE gene variants’ impact on anthracycline-based chemotherapy-induced subclinical cardiotoxicity. Cardiovasc Toxicol. 2021; 21(1): 59-66. doi: 10.1007/s12012-020-09595-1

51. Исубакова Д.С., Цымбал О.С., Брониковская Е.В., Литвяков Н.В., Мильто И.В., Тахауов Р.М. Метилирование промоторов генов апоптоза в лимфоцитах крови работников, подвергавшихся профессиональному внешнему облучению. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2021; 171(3): 339-343.

52. Jones PA. Functions of DNA methylation: Islands, start sites, gene bodies and beyond. Nature Reviews Genetics. 2012; 13(7): 484-492. doi: 10.1038/nrg3230

53. Nafee TM, Farrell WE, Carroll WD, Fryer AA, Ismail KMK. Epigenetic control of fetal gene expression. BJOG. 2008; 115(2): 158-168. doi: 10.1111/j.1471-0528.2007.01528.x

54. Rawat PS, Jaiswal A, Khurana A, Bhatti JS, Navik U. Doxorubicin-induced cardiotoxicity: An update on the molecular mechanism and novel therapeutic strategies for effective management. Biomed Pharmacother. 2021; 139: 111708. doi: 10.1016/j.biopha.2021.111708

55. Hsu PC, Kadlubar SA, Siegel ER, Rogers LJ, Todorova VK, Su LJ, Makhoul I. Genome-wide DNA methylation signatures to predict pathologic complete response from combined neoadjuvant chemotherapy with bevacizumab in breast cancer. PloS One. 2020; 15(4): e0230248. doi: 10.1371/journal.pone.0230248

56. Rotini A, Martinez-Sarra E, Pozzo E, Sarripaolesi M. Interactions between microRNAs and long non-coding RNAs in cardiac development and repair. Pharmacol Res. 2018; 157: 58-66. doi: 10.1016/j.phrs.2017.05.029

57. Min PK, Chan SY. The biology of circulating microRNAs in cardiovascular disease. Eur J Clin Investig. 2018; 45(8): 860-874. doi: 10.1111/eci.12475

58. Krauskopf J, Verheijen M, Kleinjans JC, de Kok TM, Caiment F. Development and regulatory application of microRNA biomarkers. Biomark Med. 2015; 9(11): 1137-1151. doi: 10.2217/bmm.15.50

59. Pereira JD, Tosatti JAG, Simões R, Luizon MR, Gomes KB, Alves MT. MicroRNAs associated to anthracycline-induced cardiotoxicity in women with breast cancer: A systematic review and pathway analysis. Biomed Pharmacother. 2020; 131: 110709. doi: 10.1016/j.biopha.2020.110709

60. miRTarBase, database portal. URL: https://bio.tools/mirtarbase [Дата доступа: 01.07.2021].

61. Desai V, Kwekel J, Vijay V, Moland C, Herman E, Lee T, et al. Early biomarkers of doxorubicin-induced heart injury in a mouse model. Toxicol Appl Pharmacol. 2014; 281: 221-229. doi: 10.1016/j.taap.2014.10.006

62. Zhao L, Qi Y, Xu L, Tao X, Han X, Yin L, et al. MicroRNA-140-5p aggravates doxorubicin-induced cardiotoxicity by promoting myocardial oxidative stress via targeting Nrf2 and Sirt2. Redox Biol. 2018; 15: 284-296. doi: 10.1016/j.redox.2017.12.013

63. Zhu Z, Li X, Dong H, Ke S, Zheng WH. Let-7f and miRNA-126 correlate with reduced cardiotoxicity risk in triple-negative breast cancer patients who underwent neoadjuvant chemotherapy. Int J Clin Exp Pathol. 2018; 11(10): 4987-4995.

64. Fu J, Peng C, Wang W, Jin H, Tang Q, Wei X. Let-7 g is involved in doxorubicin induced myocardial injury. Environ Toxicol Pharmacol. 2012; 33(2): 312-317. doi: 10.1016/j.etap.2011.12.023


Для цитирования:


Синицкий М.Ю., Цепокина А.В., Хуторная М.В., Понасенко А.В., Сумин А.Н. Генетические основы кардиотоксичности антрациклинов: обзор литературы. Acta Biomedica Scientifica. 2021;6(4):27-38. https://doi.org/10.29413/ABS.2021-6.4.3

For citation:


Sinitsky M.Yu., Tsepokina A.V., Khutornaya M.V., Ponasenko A.V., Sumin A.N. Genetic basis of anthracyclines cardiotoxicity: Literature review. Acta Biomedica Scientifica. 2021;6(4):27-38. (In Russ.) https://doi.org/10.29413/ABS.2021-6.4.3

Просмотров: 173


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2541-9420 (Print)
ISSN 2587-9596 (Online)