actabiomedicaActa Biomedica ScientificaActa Biomedica Scientifica2541-94202587-9596Scientific Centre for Family Health and Human Reproduction Problems10.29413/ABS.2018-3.4.12actabiomedica-653Research ArticleПЕДИАТРИЯPEDIATRICSРОЛЬ НАРУШЕНИЙ СИНТЕЗА ПРОГЕСТЕРОНА И ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ В РАЗВИТИИ НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ У ДЕТЕЙ ПРИ ЦИТОМЕГАЛОВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИDISTURBANCE OF THE PROGESTERONE AND ITS METABOLITES SYNTHESIS IN THE DEVELOPMENT OF NEUROLOGICAL DISORDERS IN CHILDREN AFTER CYTOMEGALOVIRUS INFECTION DURING PREGNANCYhttps://orcid.org/0000-0001-8938-3594ДовжиковаИ. В.DovzhikovaI. V.

675000, г. Благовещенск, ул. Калинина, 22, Россия

доктор биологических наук, ведущий научный сотрудник лаборатории механизмов этиопатогенеза и восстановительных процессов дыхательной  системы при неспецифических заболеваниях лёгких, ФГБНУ «Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания» 

тел. (4162) 77-28-13

ul. Kalinina 22, Blagoveschensk 675000, Russian Federation

Doctor of Biological Sciences, Leading Research Officer at the Laboratory of Mechanisms of Etiopathogenesis and  Recovery Processes of the Respiratory System at Non- Specific Lung Diseases, Far Eastern Scientific Center of Physiology and Pathology of Respiration

tel. (4162) 77-28-13

dov_kova100@rambler.ruhttps://orcid.org/0000-0003-0212-0201АндриевскаяИ. А.AndrievskayaI. A.

675000, г. Благовещенск, ул. Калинина, 22, Россия

доктор биологических наук, заведующий лаборатории механизмов этиопатогенеза и восстановительных процессов дыхательной системы при неспецифических заболеваниях лёгких, ФГБНУ «Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания»

ul. Kalinina 22, Blagoveschensk 675000, Russian Federation

Doctor of Biological Sciences, Head of the Laboratory of Mechanisms of Etiopathogenesis and Recovery Processes of the Respiratory System at Non-Specific Lung Diseases, Far Eastern  Scientific Center of Physiology and Pathology of Respiration

irina-andrievskaja@rambler.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1024-1532ИшутинаН. А.IshutinaN. A.

675000, г. Благовещенск, ул. Калинина, 22, Россия

доктор биологических наук, ведущий научный сотрудник лаборатории механизмов этиопатогенеза и восстановительных процессов дыхательной  системы при неспецифических заболеваниях лёгких, ФГБНУ «Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания» 

ul. Kalinina 22, Blagoveschensk 675000, Russian Federation

Doctor of Biological Sciences, Leading Research Officer at the Laboratory of Mechanisms of Etiopathogenesis and Recovery  Processes of the Respiratory System at Non-Specific Lung  Diseases, Far Eastern Scientific Center of Physiology and Pathology of Respiration

ishutina-na@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-7645-0719ГориковИ. Н.GorikovI. N.

675000, г. Благовещенск, ул. Калинина, 22, Россия

кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник лаборатории механизмов этиопатогенеза и восстановительных процессов дыхательной  системы при неспецифических заболеваниях лёгких, ФГБНУ «Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания» 

ul. Kalinina 22, Blagoveschensk 675000, Russian Federation

Candidate of Medical Sciences, Senior Research Officer at the Laboratory of Mechanisms of Etiopathogenesis and Recovery  Processes of the Respiratory System at Non-Specific Lung  Diseases, Far Eastern Scientific Center of Physiology and Pathology of Respiration

dncfpd@dncfpd.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1045-2601МедведеваС. В.MedvedevaS. V.

675006, г. Благовещенск, ул. Горького, 95, Россия

кандидат медицинских наук, доцент кафедры детских болезней факультет последипломного образования, ФГБОУ ВО Амурская ГМА Минздрава 

тел. (4162) 31-90-28

ul. Gorkogo 95, Blagoveschensk 675006, Russian Federation

Candidate of Medical Sciences, Associate Professor at the Department of Children’s Diseases Faculty of Postgraduate Education, Amur State Medical Academy

tel. (4162) 31-90-28

dekan.fpdo@amursma.suЛуценкоМ. Т.LutsenkoM. T.

675000, г. Благовещенск, ул. Калинина, 22, Россия

академик РАН, доктор медицинских наук, профессор

ul. Kalinina 22, Blagoveschensk 675000, Russian Federation

Doctor of Medical Sciences, Professor, Academician of RAS

ФГБНУ «Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания»РоссияFar Eastern Scientific Centre of Physiology and Pathology of RespirationRussian FederationФГБОУ ВО «Амурская государственная медицинская академия» Минздрава РФРоссияAmur State Medical AcademyRussian Federation201828072018347884Copyright © Довжикова И.В., Андриевская И.А., Ишутина Н.А., Гориков И.Н., Медведева С.В., Луценко М.Т., 20182018Довжикова И.В., Андриевская И.А., Ишутина Н.А., Гориков И.Н., Медведева С.В., Луценко М.Т.Dovzhikova I.V., Andrievskaya I.A., Ishutina N.A., Gorikov I.N., Medvedeva S.V., Lutsenko M.T.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.actabiomedica.ru/jour/article/view/653

Цитомегаловирусная (ЦМВ) инфекция является одной из причин врождённых неврологических расстройств, а сам вирус – наиболее распространённым вирусным агентом,  вызывающим дисбаланс в продукции плацентой прогестерона и его  нейроактивных метаболитов – аллопрегненолона и 5α-дигидропрогестерона. 

Цель  исследования – оценить содержание прогестерона и его производных – 5α- дигидропрогестерона и аллопрегненолона – в плаценте с целью выявления причинно-следственной взаимосвязи и определения предикторов неврологических расстройств у  детей при обострении ЦМВ-инфекции в первом триместре беременности. Всего обследовано  30 беременных женщин с обострением ЦМВ-инфекции в первом триместре беременности и  30 беременных женщин с латентным течением заболевания. Позже были исследованы их  новорождённые дети. Содержание прогестерона в плаценте определяли иммуноферментным методом, 5α-дигидропрогестерона и аллопрегненолона –  гистохимическим методом. Новорождённым до года проводились нейросонографические  исследования. Обострение ЦМВ-инфекции в первом триместре беременности приводило к  уменьшению содержания в плаценте прогестерона в 1,3 раза, 5α-дигидропрогестерона – в  1,73 раза и аллопрегненолона – в 2 раза. При ультразвуковом исследовании головного  мозга новорождённых детей до одного года от таких матерей выявлялись  вентрикуломегалия, перивентрикулярная ишемия и псевдокисты. В более старшем возрасте  минимальные мозговые дисфункции проявлялись двигательными нарушениями,  повышением общей и вегетативной возбудимости, склонностью к расстройствам  пищеварения и сна. Полученные данные свидетельствуют о том, что обострение ЦМВ- инфекции в первом триместре беременности взаимосвязано с дефицитом прогестерона  и его метаболитов (5α-дигидропрогестерон, аллопрегненолон) в плаценте и  развитием неврологических дисфункций у новорождённых детей.

Cytomegalovirus (CMV) infection is one of the causes of congenital neurological disorders and the virus itself is the most common viral  agent causing an imbalance in the production of placenta  progesterone and its neuroactive metabolites – allopregnenolone and 5α-dihydroprogesterone. The aim was to evaluate the concentration  of progesterone and its metabolites – 5α-dihydroprogesterone and  allopregnenolone – in placenta during exacerbation of CMV infection  in the first trimester of pregnancy, and the impact of these  disturbances on the development of neurological disorders in children. We examined 30 pregnant women with exacerbation of  CMV infection in the first trimester of pregnancy and 30 pregnant  women with latent disease; and later their newborns. The enzyme  immunoassay was used to determine  concentration of progesterone  in placenta; the histochemical method – to determine 5α-dihydroprogesterone and allopregnenolone. Newborns underwent  neurosonography studies. Exacerbation of CMV infection in the first  trimester of pregnancy decreased progesterone in placenta by 1.3  times, 5α-dihydroprogesterone – by 1.73 times and allopregnenolone – by 2 times. Ultrasound examination of the brain  showed ventriculomegaly, periventricular ischemia, and pseudocysts  in newborns up to one year from mothers with exacerbation of CMV  during pregnancy. Later, minimal brain dysfunctions were manifested by motor disorders, increased general, vegetative excitability, and a  tendency to digestive and sleep disorders. The data obtained  indicate that the exacerbation of CMV infection in the first trimester  of pregnancy is interrelated with a decrease in the concentration of progesterone and its metabolites (5α-dihydroprogesterone, allopregnenolone) in the placenta and development of neurological dysfunction in newborns.

цитомегаловирусная инфекцияплацентабеременностьпрогестерон5-дигидропрогестероналлопрегненолонноворождённыеcytomegalovirus infectionplacentapregnancyprogesterone5-dihydroprogesteroneallopregnenoloneneonatal infantsperinatal central nerv ous system lesionsReferencesДжемалиева А.Т., Кальфа М.А., Голубинская Е.П., Моцарь В.В. Морфологические особенности врождённой цитомегаловирусной инфекции // Научно-методический электронный журнал «Концепт». – 2017.– Т. 42. – С. 148–153. Dzhemalieva AT, Kalfa MA, Golubinskaya EP, Motsar VV. (2017). Morphological features of congenital cytomegalovirus infection [Morfologicheskie osobennosti vrozhdennoy tsitomegalovirusnoy infektsii]. Nauchno- metodicheskiy elektronnyy zhurnal «Kontsept», 42, 148-153.Джемалиева А.Т., Кальфа М.А., Голубинская Е.П., Моцарь В.В. Морфологические особенности врождённой цитомегаловирусной инфекции // Научно-методический электронный журнал «Концепт». – 2017.– Т. 42. – С. 148–153. Dzhemalieva AT, Kalfa MA, Golubinskaya EP, Motsar VV. (2017). Morphological features of congenital cytomegalovirus infection [Morfologicheskie osobennosti vrozhdennoy tsitomegalovirusnoy infektsii]. Nauchno- metodicheskiy elektronnyy zhurnal «Kontsept», 42, 148-153.Довжикова И.В. Гистохимическая характеристика холестерина в плаценте при беременности, осложнённой герпесом // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. –2006.– Вып. 22.– С. 42–44. Dovzhikova IV. (2006). Histochemical characteristics of cholesterol in placenta during pregnancy complicated with herpes infection [Gistokhimicheskaya kharakteristika kholesterina v platsente pri beremennosti, oslozhnennoy gerpesom]. Byulleten’ fiziologii i patologii dykhaniya, (22), 42-44.Довжикова И.В. Гистохимическая характеристика холестерина в плаценте при беременности, осложнённой герпесом // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. –2006.– Вып. 22.– С. 42–44. Dovzhikova IV. (2006). Histochemical characteristics of cholesterol in placenta during pregnancy complicated with herpes infection [Gistokhimicheskaya kharakteristika kholesterina v platsente pri beremennosti, oslozhnennoy gerpesom]. Byulleten’ fiziologii i patologii dykhaniya, (22), 42-44.Луценко М.Т., Андриевская И.А., Ишутина Н.А., Мироненко А.Г. Механизмы формирования гипоксии в период беременности и нарушение кровоснабжения плода при цитомегаловирусной инфекции // Вестник Российской академии медицинских наук. – 2015. – Т. 70, № 1.– С. 106–112. Lutsenko MT, Andrievskaya IA, Ishutina NA, Mironenko AG. (2015). Mechanisms of hypoxia development during pregnancy and the disorder of fetus blood supply at cytomegalovirus infection [Mekhanizmy formirovaniya gipoksii v period beremennosti i narushenie krovosnabzheniya ploda pri tsitomegalovirusnoy infektsii]. Vestnik Rossiyskoy akademii meditsinskikh nauk, 70 (1), 106- 112.Луценко М.Т., Андриевская И.А., Ишутина Н.А., Мироненко А.Г. Механизмы формирования гипоксии в период беременности и нарушение кровоснабжения плода при цитомегаловирусной инфекции // Вестник Российской академии медицинских наук. – 2015. – Т. 70, № 1.– С. 106–112. Lutsenko MT, Andrievskaya IA, Ishutina NA, Mironenko AG. (2015). Mechanisms of hypoxia development during pregnancy and the disorder of fetus blood supply at cytomegalovirus infection [Mekhanizmy formirovaniya gipoksii v period beremennosti i narushenie krovosnabzheniya ploda pri tsitomegalovirusnoy infektsii]. Vestnik Rossiyskoy akademii meditsinskikh nauk, 70 (1), 106- 112.Andrievskaya IA, Lucenko MT, Babenko OP. (2015). Specific and non-specific factors of humoral immunity as markers for pregnancy loss in women with cytomegalovirus infection. International Journal of Biomedicine, 5 (4), 184-187.Andrievskaya IA, Lucenko MT, Babenko OP. (2015). Specific and non-specific factors of humoral immunity as markers for pregnancy loss in women with cytomegalovirus infection. International Journal of Biomedicine, 5 (4), 184-187.Dombroski RA, Casey ML, MacDonald PC. (1997). 5-Alpha-dihydroprogesterone formation in human placenta from 5alpha-pregnan-3beta/alpha-ol-20-ones and 5-pregnan-3beta-yl-20- one sulfate. J Steroid Biochem Mol Biol, 63 (1-3), 155-163.Dombroski RA, Casey ML, MacDonald PC. (1997). 5-Alpha-dihydroprogesterone formation in human placenta from 5alpha-pregnan-3beta/alpha-ol-20-ones and 5-pregnan-3beta-yl-20- one sulfate. J Steroid Biochem Mol Biol, 63 (1-3), 155-163.Hirst JJ, Kelleher MA, Walker DW, Palliser HK. (2014). Neuroactive steroids in pregnancy: key regulatory and protective roles in the foetal brain. J Steroid Biochem Mol Biol, 139, 144- 153. doi: 10.1016/j.jsbmb.2013.04.002.Hirst JJ, Kelleher MA, Walker DW, Palliser HK. (2014). Neuroactive steroids in pregnancy: key regulatory and protective roles in the foetal brain. J Steroid Biochem Mol Biol, 139, 144- 153. doi: 10.1016/j.jsbmb.2013.04.002.Jakovcevski I, Filipovic R, Mo Z, Rakic S, Zecevic N. (2009). Oligodendrocyte development and the onset of myelination in the human fetal brain. Front Neuroanat, 3, 5. doi: 10.3389/neuro.05.005.2009.Jakovcevski I, Filipovic R, Mo Z, Rakic S, Zecevic N. (2009). Oligodendrocyte development and the onset of myelination in the human fetal brain. Front Neuroanat, 3, 5. doi: 10.3389/neuro.05.005.2009.Kelleher MA, Palliser HK, Walker DW, Hirst JJ. (2011). Sex-dependent effect of a low neurosteroid environment and intrauterine growth restriction on foetal guinea pig brain development. J Endocrinol, 208 (3), 301- 309. DOI: 10.1677/JOE-10-0248.Kelleher MA, Palliser HK, Walker DW, Hirst JJ. (2011). Sex-dependent effect of a low neurosteroid environment and intrauterine growth restriction on foetal guinea pig brain development. J Endocrinol, 208 (3), 301- 309. DOI: 10.1677/JOE-10-0248.Lebel C, Beaulieu C. (2011). Longitudinal development of human brain wiring continues from childhood into adulthood. J Neurosci, 31 (30), 10937-10947. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.5302-10.2011.Lebel C, Beaulieu C. (2011). Longitudinal development of human brain wiring continues from childhood into adulthood. J Neurosci, 31 (30), 10937-10947. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.5302-10.2011.Melcangi RC, Giatti S, Calabrese D, Pesaresi M, Cermenati G, Mitro N, Viviani B, Garcia- Segura LM, Caruso D. (2014). Levels and actions of progesterone and its metabolites in the nervous system during physiological and pathological conditions. Prog Neurobiol, 113, 56- 69. DOI: 10.1016/j.pneurobio.2013.07.006.Melcangi RC, Giatti S, Calabrese D, Pesaresi M, Cermenati G, Mitro N, Viviani B, Garcia- Segura LM, Caruso D. (2014). Levels and actions of progesterone and its metabolites in the nervous system during physiological and pathological conditions. Prog Neurobiol, 113, 56- 69. DOI: 10.1016/j.pneurobio.2013.07.006.Naing ZW, Scott GM, Shand A, Hamilton ST, van Zuylen WJ, Basha J, Hall B, Craig ME, Rawlinson WD. (2016). Congenital cytomegalovirus infection in pregnancy: a review of prevalence, clinical features, diagnosis and prevention. Aust N Z J Obstet Gynaecol, 56 (1), 9-18. DOI: 10.1111/ajo.12408.Naing ZW, Scott GM, Shand A, Hamilton ST, van Zuylen WJ, Basha J, Hall B, Craig ME, Rawlinson WD. (2016). Congenital cytomegalovirus infection in pregnancy: a review of prevalence, clinical features, diagnosis and prevention. Aust N Z J Obstet Gynaecol, 56 (1), 9-18. DOI: 10.1111/ajo.12408.Ornoy A. (2002). The effects of cytomegalic virus (CMV) infection during pregnancy on the developing human fetus. Harefuah, 141 (6), 565-568.Ornoy A. (2002). The effects of cytomegalic virus (CMV) infection during pregnancy on the developing human fetus. Harefuah, 141 (6), 565-568.Pascual-Castroviejo I, Pascual-Pascual SI, Velazquez-Fragua R, Viaño Lopez J. (2012). Congenital cytomegalovirus infection and cortical/subcortical malformations. Neurologia, 27 (6), 336-342. DOI: 10.1016/j.nrl.2011.12.017.Pascual-Castroviejo I, Pascual-Pascual SI, Velazquez-Fragua R, Viaño Lopez J. (2012). Congenital cytomegalovirus infection and cortical/subcortical malformations. Neurologia, 27 (6), 336-342. DOI: 10.1016/j.nrl.2011.12.017.Schumacher M, Mattern C, Ghoumari A, Oudinet JP, Liere P, Labombarda F, Sitruk-Ware R, De Nicola AF, Guennoun R. (2014). Revisiting the roles of progesterone and allopregnanolone in the nervous system: resurgence of the progesterone receptors. Prog Neurobiol, 113, 6-39. DOI: 10.1016/j.pneurobio.2013.09.004.Schumacher M, Mattern C, Ghoumari A, Oudinet JP, Liere P, Labombarda F, Sitruk-Ware R, De Nicola AF, Guennoun R. (2014). Revisiting the roles of progesterone and allopregnanolone in the nervous system: resurgence of the progesterone receptors. Prog Neurobiol, 113, 6-39. DOI: 10.1016/j.pneurobio.2013.09.004.Yawno T, Hirst JJ, Castillo-Melendez M, Walker DW. (2009). Role of neurosteroids in regulating cell death and proliferation in the late gestation fetal brain. Neuroscience, 163 (3), 838-847. DOI: 10.1016/j.neuroscience.2009.07.009.Yawno T, Hirst JJ, Castillo-Melendez M, Walker DW. (2009). Role of neurosteroids in regulating cell death and proliferation in the late gestation fetal brain. Neuroscience, 163 (3), 838-847. DOI: 10.1016/j.neuroscience.2009.07.009.Yawno T, Yan EB, Walker DW, Hirst JJ. (2007). Inhibition of neurosteroid synthesis increases asphyxia- induced brain injury in the late gestation fetal sheep. Neuroscience, 146 (4), 1726-1733.Yawno T, Yan EB, Walker DW, Hirst JJ. (2007). Inhibition of neurosteroid synthesis increases asphyxia- induced brain injury in the late gestation fetal sheep. Neuroscience, 146 (4), 1726-1733.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.