Гавриленко Мария Михайловна – младший научный сотрудник лаборатории геномной идентификации и лаборатории эволюционной генетики
634050, Томская область, г. Томск, Набережная реки Ушайки, 10
Maria M. Gavrilenko – junior researcher at the Laboratory of Genomic Identification and the Laboratory of Evolutionary Genetics
Ushayki River Embankment, 10, Tomsk region, Tomsk 634050
Трифонова Екатерина Александровна – кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник лаборатории эволюционной генетики
634050, Томская область, г. Томск, Набережная реки Ушайки, 10
Ekaterina A. Trifonova – Cand. Sc. (Med.), Senior Researcher at the Laboratory of Evolutionary Genetics \
Ushayki River Embankment, 10, Tomsk region, Tomsk 634050
Бабовская Анастасия Александровна – кандидат медицинских наук, младший научный сотрудник лаборатории геномной идентификации и лаборатории эволюционной генетики
634050, Томская область, г. Томск, Набережная реки Ушайки, 10
Anastasia A. Babovskaya – Cand. Sc. (Med.), Junior Researcher at the Laboratory of Genomic Identification and the Laboratory of Evolutionary Genetics
Ushayki River Embankment, 10, Tomsk region, Tomsk 634050
Сваровская Мария Геннадьевна – кандидат биологических наук, научный сотрудник лаборатории эволюционной генетики
634050, Томская область, г. Томск, Набережная реки Ушайки, 10
Maria G. Swarovskaja – Cand. Sc. (Biol.), Researcher at the Laboratory of Evolutionary Genetics
Ushayki River Embankment, 10, Tomsk region, Tomsk 634050
Ижойкина Екатерина Владимировна – врач акушер-гинеколог
634063, Томская область, г. Томск, ул. И. Черных, 96/1
Ekaterina V. Izhoykina – obstetrician-gynecologist
I. Chernykh Street, 96/1, Tomsk Region, Tomsk 634063
Степанов Вадим Анатольевич – доктор биологических наук, академик РАН, директор Томского НИМЦ
634050, Томская область, г. Томск, Набережная реки Ушайки, 10
Vadim A. Stepanov – Cand. Sc. (Biol.), member of the Russian Academy of Sciences, Director
Ushayki River Embankment, 10, Tomsk region, Tomsk 634050
Обоснование. Задержка роста плода остаётся одной из значимых патологий беременности, ассоциированной с высокой перинатальной и постнатальной заболеваемостью. Несмотря на прогресс в изучении молекулярных механизмов развития патологии, роль альтернативного сплайсинга ключевых плацентарных генов, в частности FLT1, кодирующего рецептор фактора роста эндотелия сосудов-1 (VEGFR-1), изучена недостаточно. Это ограничивает понимание связи между ангиогенезом и нарушениями развития плаценты при задержке роста плода.
Цель исследования. Оценить роль альтернативного сплайсинга гена FLT1, экспрессируемого в децидуальных клетках плаценты, в молекулярных механизмах задержки роста плода.
Методы. В исследование включены биоптаты материнской части плаценты пациенток с физиологической беременностью (n = 8) и задержкой роста плода (n = 13). Проведено секвенирование РНК на платформе Illumina NextSeq 2000. Анализ альтернативного сплайсинга выполнен с использованием пакета MAJIQ.
Результаты. Впервые проведён анализ альтернативного сплайсинга гена FLT1 в децидуальных клетках плаценты при задержке роста плода. Общими для физиологической беременности и задержки роста плода являются четыре события альтернативного сплайсинга, включающие пропуск экзона, удержание интрона и два события, образующих комплекс. Кроме того, только при задержке роста плода выявлены одно комплексное событие и три события удержания интрона, отсутствующие при физиологической беременности. Суммарно, эти изменения отражают активацию механизмов, приводящих к формированию укороченных изоформ рецептора VEGFR-1, которые действуют как антиангиогенные «ловушки» и впоследствии приводят к снижению маточно-плацентарного кровотока и развитию задержки роста плода. Заключение. Альтернативный сплайсинг гена FLT1 играет важную роль в патогенезе задержки роста плода. Избыточное удержание интронов и пропуск экзонов ведут к повышенной экспрессии укороченных антиангиогенных белков, нарушая баланс ангиогенеза и способствуя плацентарной дисфункции.
Background. Fetal growth restriction (FGR) is a major pregnancy complication often associated with placental dysfunction and angiogenic imbalance. The FLT1 gene encodes VEGFR-1, producing both membrane receptors and soluble isoforms (sFlt-1) through alternative splicing. Soluble variants sequester VEGF/PlGF and suppress angiogenesis. While the role of sFlt-1 in preeclampsia is widely studied, its splicing regulation and contribution to FGR remain unclear.
The aim. To evaluate the alternative splicing role of the FLT1 gene expressed in placental decidual cells in the molecular mechanisms of fetal growth retardation.
Materials and methods. The study included biopsies of the placenta maternal part of patients with physiological pregnancy (n = 8) and FGR (n = 13). RNA sequencing was performed on the Illumina NextSeq 2000 platform. Alternative splicing events were identified and quantified using the MAJIQ program.
Results. This work provides the first analysis of FLT1 gene alternative splicing in decidual cells during FGR. Four splicing events were shared across both groups, including exon skipping, intron retention, and a complex event with two sub-events. The FGR group additionally demonstrated a unique complex event and three intron retentions absent in controls. These changes indicate a shift toward enhanced production of soluble VEGFR-1 isoforms, which act as antiangiogenic “traps”, reduce uteroplacental blood flow, and contribute to growth restriction.
Conclusions. Alternative splicing of the FLT1 gene plays an important role in the FGR pathogenesis. Excessive intron retention and exon skipping lead to increased expression of shortened antiangiogenic proteins, disrupting the balance of angiogenesis and contributing to placental dysfunction.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.