actabiomedicaActa Biomedica ScientificaActa Biomedica Scientifica2541-94202587-9596Scientific Centre for Family Health and Human Reproduction Problems10.29413/ABS.2018-3.1.6actabiomedica-535Research ArticleИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИINFECTIOUS DISEASESПервые результаты изучения «клещевых» инфекций на доклинической стадии инфицирования человекаPreliminary results of the study of subclinical infections of tick-borne pathogens in bitten humansДанчиноваГ. А.DanchinovaG. A.dan-chin@yandex.ruЛяпуноваН. А.LyapunovaN. A.nataly2193@mail.ruМанзароваИ. С.ManzarovaE. L.manzarova89@yandex.ruСоловаровИ. С.SolovarovI. S.keschass@mail.ruПетроваИ. В.PetrovaI. V.irina_petrova_62@list.ruЛяпуновА. В.LyapunovA. V.liapunov.asp@mail.ruБатааЖ. ..BataaJ.janbataa@yandex.ruХаснатиновМ. А.KhasnatinovM. A.khasnatinov@yandex.ruФГБНУ «Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека»Scientific Centre for Family Health and Human Reproduction ProblemsИнститут традиционной медицины, Монгольский национальный университет медицинских наукNational Center for Communicable Diseases201828022018314348Copyright © Данчинова Г.А., Ляпунова Н.А., Манзарова И.С., Соловаров И.С., Петрова И.В., Ляпунов А.В., Батаа Ж..., Хаснатинов М.А., 20182018Данчинова Г.А., Ляпунова Н.А., Манзарова И.С., Соловаров И.С., Петрова И.В., Ляпунов А.В., Батаа Ж..., Хаснатинов М.А.Danchinova G.A., Lyapunova N.A., Manzarova E.L., Solovarov I.S., Petrova I.V., Lyapunov A.V., Bataa J., Khasnatinov M.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.actabiomedica.ru/jour/article/view/535

Введение. Исследование врождённого иммунного ответа человека к клещевым инфекциям после подтверждённого факта укуса заражённым клещом на ранних, скрытых доклинических стадиях может показать реакцию организма человека и будет способствовать разработке новых способов ранней диагностики и профилактики трансмиссивных заболеваний. Материал и методы. Всего на заражённость вирусом клещевого энцефалита, B. burgdorferi sensu lato, A. phagocytophilum и E. chaffeensis / E. muris проанализирован 2821 образец крови от людей, пострадавших от присасывания иксодовых клещей. 1421 проба проанализирована на наличие антител к клещевым инфекциям. В заражённых образцах крови с помощью иммуноферментного анализа определена концентрация основных цитокинов. Результаты и обсуждение. Установлена инфицированность людей после присасываний клещей: 3,2 % - антиген вируса клещевого энцефалита; 1,8 % - РНК вируса клещевого энцефалита; 4,1 % - B. burgdorferi sensu lato; 0,45 % - A. phagocytophilum; 0,15 % - E. chaffeensis / E. muris. Показано, что бактериальные патогены, особенно B. burgdorferi sensu lato и A. phagocytophilum, индуцируют очень похожие профили врождённого иммунного ответа человека. Для этих микроорганизмов характерна активация IL-1a, IL-8 и IFN-a и подавление синтеза SOD, IL-1Ra и IL-17A. Инфекция ВКЭ на ранней стадии индуцирует своеобразный профиль цитокинового ответа у заражённого человека. Для вирусной инфекции характерно возрастание концентрации IL-1a, IL-8, IL-10, IL-17A, интерферона IFN-y и, в отличие от бактериальных инфекций, SOD. Некоторое подавление синтеза отмечается только для рецепторного антагониста IL-1Ra. Заключение. Показано, что иммунный ответ при клещевых инфекциях запускается сразу после заражения человека, и уже в первые 2-5 дней можно обнаружить изменения в концентрации основных цитокинов в плазме крови.

Background. Early detection of tick-borne pathogens in blood samples of infected people prevents the disease before clinical manifestations using antibiotic and immunoglobulin treatment. As far as tick-borne diseases are associated with significant activation of innate immune response, the changes in the cytokine profile soon after a tick bite could be used as an indicator of early tick-borne infection. Aims. The goal of this study was to characterize the production of cytokines during first 2-4 days after a tick bite in asymptomatic people infected with tick-borne pathogens. Materials and methods. The infection of tick-borne encephalitis virus, B. burgdorferi sensu lato, A. phagocytophilum and E. chaffeensis / E. muris was detected in blood of bitten humans using appropriate commercial real time RT-PCR and ELISA assays. Concentration of 14 cytokines in plasma of 89 infected and 45 non-infected people was established using quantitative ELISA kits. Results. Between 2nd and 4th days after tick bite, the prevalence and concentration of certain cytokines in blood of infected people significantly differed from those of the control group. Bacterial pathogens exhibited very similar patterns of cytokine profiles with induction of IL-1a, IL-8 и IFN-a and suppression of SOD, IL-1Ra и IL-17A. For virus infection the increased concentrations of IL-1 a, IL-8, IL-10, IL-17A, IFN-y and SOD were detected. The only suppressed cytokine was IL-1Ra receptor antagonist. Conclusions. The results suggest that evaluation of innate immune response between 2nd and 4th days after the tick bite could be a useful tool for evaluation of the risk of tick-borne disease for the humans bitten by ticks.

клещевые инфекцииклещевой энцефалитиксодовый клещевой боррелиозмоноцитарный эрлихиоз человекагранулоцитарный анаплазмоз человекаобразцы кровицитокиныtick-borne infectionstick-borne encephalitisLyme diseasehuman monocytic ehrlichiosishuman granulocytic anaplasmosisbloodcytokinesReferencesБедарева Т.Ю., Попонникова Т.В., Вахраммева Т.Н. Изменения цитокинового статуса и уровня антимикробных пептидов при клещевых нейроинфекциях у детей // Сибирский медицинский журнал (Иркутск). - 2008. - Т. 82, № 7. - С. 22-25Бедарева Т.Ю., Попонникова Т.В., Вахраммева Т.Н. Изменения цитокинового статуса и уровня антимикробных пептидов при клещевых нейроинфекциях у детей // Сибирский медицинский журнал (Иркутск). - 2008. - Т. 82, № 7. - С. 22-25Вотяков В.И., Злобин В.И., Мишаева Н.П. Клещевые энцефалиты Евразии. - Новосибирск: Наука, 2002. - 437 сВотяков В.И., Злобин В.И., Мишаева Н.П. Клещевые энцефалиты Евразии. - Новосибирск: Наука, 2002. - 437 сЛеонова Г.Н., Беликов С.И., Павленко Е.В., Кулакова Н.В., Крылова Н.В. Биологическая и молекулярно-генетическая характеристика дальневосточной популяции вируса клещевого энцефалита и её патогенетическое значение // Вопросы вирусологии. -2007. - Т. 52, № 6. - С. 13-17Леонова Г.Н., Беликов С.И., Павленко Е.В., Кулакова Н.В., Крылова Н.В. Биологическая и молекулярно-генетическая характеристика дальневосточной популяции вируса клещевого энцефалита и её патогенетическое значение // Вопросы вирусологии. -2007. - Т. 52, № 6. - С. 13-17Федеральная служба в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека. Статистическая форма отчетности № 1, 2 «Инфекционная и паразитарная заболеваемость населения Российской Федерации» [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://rospotrebnadzor.ru/ (дата обращения 10.10.2017)Федеральная служба в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека. Статистическая форма отчетности № 1, 2 «Инфекционная и паразитарная заболеваемость населения Российской Федерации» [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://rospotrebnadzor.ru/ (дата обращения 10.10.2017)Atrasheuskaya A.V., Fredeking T.M., Ignatyev G.M. (2003). Changes in immune parameters and their correction in human cases of tick-borne encephalitis. Clin Exp Immunol, 131 (1), 148-154Atrasheuskaya A.V., Fredeking T.M., Ignatyev G.M. (2003). Changes in immune parameters and their correction in human cases of tick-borne encephalitis. Clin Exp Immunol, 131 (1), 148-154Bakken J.S., Dumler S. (2008). Human granulocytic anaplasmosis. Infect Dis Clin North Am, 22 (3), 433-448.Bakken J.S., Dumler S. (2008). Human granulocytic anaplasmosis. Infect Dis Clin North Am, 22 (3), 433-448.Biesiada G., Czepiel J., Lesniak M.R., Garlicki A., Mach T. (2012). Lyme disease: review. Arch Med Sci, 8 (6), 978-82.Biesiada G., Czepiel J., Lesniak M.R., Garlicki A., Mach T. (2012). Lyme disease: review. Arch Med Sci, 8 (6), 978-82.Bussmeyer U., Sarkar A., Broszat K., Lüdemann T., Möller S., van Zandbergen G., Bogdan C., Behnen M., Dumler J.S., von Loewenich F.D., Solbach W., Laskay T. (2010). Impairment of gamma interferon signaling in human neutrophils infected with Anaplasma phagocytophilum. Infect Immun, 78 (1), 358-363.Bussmeyer U., Sarkar A., Broszat K., Lüdemann T., Möller S., van Zandbergen G., Bogdan C., Behnen M., Dumler J.S., von Loewenich F.D., Solbach W., Laskay T. (2010). Impairment of gamma interferon signaling in human neutrophils infected with Anaplasma phagocytophilum. Infect Immun, 78 (1), 358-363.Cerar T., Ogrinc K., Lotric-Furlan S., Kobal J., Levicnik-Stezinar S., Strle F., Ruzic-Sabljic E. (2013). Diagnostic value of cytokines and chemokines in lyme neu-roborreliosis. Clin Vaccine Immunol, 20 (10), 1578-1584.Cerar T., Ogrinc K., Lotric-Furlan S., Kobal J., Levicnik-Stezinar S., Strle F., Ruzic-Sabljic E. (2013). Diagnostic value of cytokines and chemokines in lyme neu-roborreliosis. Clin Vaccine Immunol, 20 (10), 1578-1584.Cochez C., Ducoffre G., Vandenvelde C., Luyasu V., Heyman P. (2011). Human anaplasmosis in Belgium: a 10-year seroepidemiological study. Ticks Tick Borne Dis, 2 (3), 156-159.Cochez C., Ducoffre G., Vandenvelde C., Luyasu V., Heyman P. (2011). Human anaplasmosis in Belgium: a 10-year seroepidemiological study. Ticks Tick Borne Dis, 2 (3), 156-159.Dumler J.S., Choi K.S., Garcia-Garcia J.C., Barat N.S., Scorpio D.G., Garyu J.W., Grab D.J., Bakken J.S. (2005). Human granulocytic anaplasmosis and Anaplasma Phagocytophilum Emerg Infect Dis, 11 (12), 1828-1834.Dumler J.S., Choi K.S., Garcia-Garcia J.C., Barat N.S., Scorpio D.G., Garyu J.W., Grab D.J., Bakken J.S. (2005). Human granulocytic anaplasmosis and Anaplasma Phagocytophilum Emerg Infect Dis, 11 (12), 1828-1834.Eremeeva M.E., Oliveira A., Moriarity J., Robinson J.B., Tokarevich N.K., Antyukova L.P., Pyanyh V.A., Emeljanova O.N., Ignatjeva V.N., Buzinov R., Pyankova V., Dasch G.A. (2007). Detection and identification of bacterial agents in Ixodes persulcatus Schulze ticks from the north western region of Russia. Vector Borne Zoonotic Dis, 7 (3), 426-436.Eremeeva M.E., Oliveira A., Moriarity J., Robinson J.B., Tokarevich N.K., Antyukova L.P., Pyanyh V.A., Emeljanova O.N., Ignatjeva V.N., Buzinov R., Pyankova V., Dasch G.A. (2007). Detection and identification of bacterial agents in Ixodes persulcatus Schulze ticks from the north western region of Russia. Vector Borne Zoonotic Dis, 7 (3), 426-436.Goodman J.L., Nelson C., Vitale B., Madigan J.E., Dumler J.S., Kurtti T.J., Munderloh U.G. (1996). Direct cultivation of the causative agent of human granulocytic ehrlichiosis. N Engl J Med, 334 (4), 209-215.Goodman J.L., Nelson C., Vitale B., Madigan J.E., Dumler J.S., Kurtti T.J., Munderloh U.G. (1996). Direct cultivation of the causative agent of human granulocytic ehrlichiosis. N Engl J Med, 334 (4), 209-215.Gritsun T.S., Lashkevich V.A., Gould E.A. (2003a). Tick-borne encephalitis. Antiviral Res, 57, 129-146.Gritsun T.S., Lashkevich V.A., Gould E.A. (2003a). Tick-borne encephalitis. Antiviral Res, 57, 129-146.Gritsun T.S., Nuttall P.A., Gould E.A. (2003b). Tickborne flaviviruses. Adv Virus Res, 61, 317-371.Gritsun T.S., Nuttall P.A., Gould E.A. (2003b). Tickborne flaviviruses. Adv Virus Res, 61, 317-371.Heinz F.X., Collett M.S., Purcell R.H., Gould E.A., Howard C.R., Houghton M., Moormann R.J., Rice C.M., Thiel H.J. (2000). Family Flaviv/ridae. Virus Taxonomy. Seventh Report of the International Committee on Taxonomy of Viruses. San Diego, 859-878.Heinz F.X., Collett M.S., Purcell R.H., Gould E.A., Howard C.R., Houghton M., Moormann R.J., Rice C.M., Thiel H.J. (2000). Family Flaviv/ridae. Virus Taxonomy. Seventh Report of the International Committee on Taxonomy of Viruses. San Diego, 859-878.Krupna-Gaylord M.A., Liveris D., Love A.C., Wormser G.P., Schwartz I., Petzke M.M. (2014). Induction of type I and type III interferons by Borrelia burgdorferi correlates with pathogenesis and requires linear plasmid 36. PLoS One, 9 (6), e100174.Krupna-Gaylord M.A., Liveris D., Love A.C., Wormser G.P., Schwartz I., Petzke M.M. (2014). Induction of type I and type III interferons by Borrelia burgdorferi correlates with pathogenesis and requires linear plasmid 36. PLoS One, 9 (6), e100174.Leiby D.A., Chung A.P., Cable R.G., Trouern-Trend J., McCullough J., Homer M.J., Reynolds L.D., Houghton R.L., Lodes M.J., Persing D.H. (2002). Relationship between tick bites and the seroprevalence of Babesia microti and Anaplasma phagocytophila (previously Ehrlichia sp.) in blood donors. Transfusion, 42, 1585-1591.Leiby D.A., Chung A.P., Cable R.G., Trouern-Trend J., McCullough J., Homer M.J., Reynolds L.D., Houghton R.L., Lodes M.J., Persing D.H. (2002). Relationship between tick bites and the seroprevalence of Babesia microti and Anaplasma phagocytophila (previously Ehrlichia sp.) in blood donors. Transfusion, 42, 1585-1591.Lindquist L., Vapalahti O. (2008). Tick-borne encephalitis. Lancet, 371 (9627), 1861-1871.Lindquist L., Vapalahti O. (2008). Tick-borne encephalitis. Lancet, 371 (9627), 1861-1871.Mansfield K.L., Johnson N., Phipps L.P., Stephenson J.R., Fooks A.R., Solomon T. (2009). Tick-borne encephalitis virus - a review of an emerging zoonosis. J Gen Virol, 90 (8), 1781-1794.Mansfield K.L., Johnson N., Phipps L.P., Stephenson J.R., Fooks A.R., Solomon T. (2009). Tick-borne encephalitis virus - a review of an emerging zoonosis. J Gen Virol, 90 (8), 1781-1794.Pusterla N., Weber R., Wolfensberger C., Schär G., Zbinden R., Fierz W., Madigan J.E., Dumler J.S., Lutz H. (1998). Serological evidence of human granulocytic ehrlichiosis in Switzerland. EurJ Clin Microbiol Infect Dis, 17 (3), 207-209.Pusterla N., Weber R., Wolfensberger C., Schär G., Zbinden R., Fierz W., Madigan J.E., Dumler J.S., Lutz H. (1998). Serological evidence of human granulocytic ehrlichiosis in Switzerland. EurJ Clin Microbiol Infect Dis, 17 (3), 207-209.Rar V.A., Fomenko N.V., Dobrotvorsky A.K., Livanova N.N., Rudakova S.A., Fedorov E.G., Astanin V.B., Morozova O.V. (2005). Tick-borne pathogen detection, estern Siberia, Russia. Emerg Infect Dis, 11, 1708-1715.Rar V.A., Fomenko N.V., Dobrotvorsky A.K., Livanova N.N., Rudakova S.A., Fedorov E.G., Astanin V.B., Morozova O.V. (2005). Tick-borne pathogen detection, estern Siberia, Russia. Emerg Infect Dis, 11, 1708-1715.Ruzek D., Salat J., Singh S.K., Kopecky J. (2011). Breakdown of the blood-brain barrier during tick-borne encephalitis in mice is not dependent on CD8+ T-cells. PLoS One, 6 (5), e20472.Ruzek D., Salat J., Singh S.K., Kopecky J. (2011). Breakdown of the blood-brain barrier during tick-borne encephalitis in mice is not dependent on CD8+ T-cells. PLoS One, 6 (5), e20472.Shpynov S., Fournier P.E., Rudakov N., Tarasevich I., Raoult D. (2006). Detection of members of the genera Rickettsia, Anaplasma, and Ehrlichia in ticks collected in the Asiatic part of Russia. Ann New YorkAcad Sci, 1078, 378-383.Shpynov S., Fournier P.E., Rudakov N., Tarasevich I., Raoult D. (2006). Detection of members of the genera Rickettsia, Anaplasma, and Ehrlichia in ticks collected in the Asiatic part of Russia. Ann New YorkAcad Sci, 1078, 378-383.Stanek G., Strle F. (2003). Lyme borreliosis. Lancet, 362, 1639-1647.Stanek G., Strle F. (2003). Lyme borreliosis. Lancet, 362, 1639-1647.Stanek G., Wormser G.P., Gray J., Strle F. (2011). Lyme borreliosis. Lancet, 379, 461-473.Stanek G., Wormser G.P., Gray J., Strle F. (2011). Lyme borreliosis. Lancet, 379, 461-473.Stoltz M., Sundstrum K.B., Hidmark Е., Tolf C., Vene S., Ahlm C., Lindberg A.M., Lundkvist Е., Klingström J. (2011). A model system for in vitro studies of bank vole borne viruses. PLoS One, 6 (12), e28992.Stoltz M., Sundstrum K.B., Hidmark Е., Tolf C., Vene S., Ahlm C., Lindberg A.M., Lundkvist Е., Klingström J. (2011). A model system for in vitro studies of bank vole borne viruses. PLoS One, 6 (12), e28992.Takano A., Goka K., Une Y., Shimada Y., Fujita H., Shiino T., Watanabe H., Kawabata H. (2010). Isolation and characterization of a novel Borrelia group of tick-borne Borreliae from imported reptiles and their associated ticks. Environ Microbiol, 12, 134-146.Takano A., Goka K., Une Y., Shimada Y., Fujita H., Shiino T., Watanabe H., Kawabata H. (2010). Isolation and characterization of a novel Borrelia group of tick-borne Borreliae from imported reptiles and their associated ticks. Environ Microbiol, 12, 134-146.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.