actabiomedicaActa Biomedica ScientificaActa Biomedica Scientifica2541-94202587-9596Scientific Centre for Family Health and Human Reproduction Problems10.29413/ABS.2025-10.2.12actabiomedica-5308Research ArticleКЛИНИЧЕСКАЯ ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКАCLINICAL LABORATORY DIAGNOSISОценка масс-спектрометрических показателей обмена органических кислот у детей с саркопенией на фоне белково-энергетической недостаточности. Пилотное исследованиеAssessment of mass spectrometric indicators of organic acids metabolism in children with sarcopenia on the background of protein-energy insufficiency. Pilot studyhttps://orcid.org/0000-0002-0992-1709НовиковаВ. П.NovikovaV. P.

Новикова Валерия Павловна – доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой пропедевтики детских болезней с курсом общего ухода за детьми, заведующая лабораторией медико-социальных проблем в педиатрии ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет»

194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2

Valeriya P. Novikova – Dr. Sc. (Med.), Professor, Head of the Department of Childhood Diseases Propaedeutics with a Course of General Child Care, Head of the Laboratory of Medical and Social Problems in Pediatrics

 194100, St. Petersburg, st. Litovskaya, 2

novikova-vp@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9532-9698ЗавьяловаА. Н.ZavyalovaA. N.

Завьялова Анна Никитична – доктор медицинских наук, доцент, профессор кафедры пропедевтики детских болезней с курсом общего ухода за детьми 

194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2

Anna N. Zavyalova – Dr. Sc. (Med.), Professor of the Department of Childhood Diseases Propedeutics with a Course of General Child Care

 194100, St. Petersburg, st. Litovskaya, 2

anzavjalova@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8986-7599ЯковлеваМ. Н.YakovlevaM. N.

Яковлева Милена Николаевна – аспирант кафедры пропедевтики детских болезней с курсом общего ухода за детьми 

194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2

Milena N. Yakovleva – postgraduate student, the Department of Propaedeutics of Childhood Diseases with a course in general child care 

194100, St. Petersburg, st. Litovskaya, 2t. Petersburg, st. Litovskaya, 2

milena-yakovleva@bk.ruhttps://orcid.org/0000-0001-9059-732XСтруковЕ. Л.StrukovE. L.

Струков Евгений Леонидович – доктор медицинских наук, профессор кафедры общей медицинской практики 

194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2

Evgeniy L. Strukov– Dr. Sc. (Med.), Professor of the Department of General Medical Practice

 194100, St. Petersburg, st. Litovskaya, 2

elstrukov@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-1449-8711КукесИ. В.KukesI. V.

Кукес Илья Владимирович – кандидат медицинских наук, лауреат гранта Президента РФ, врач-клинический фармаколог, врач-иммунолог, руководитель научно-клинического отдела

109240, г. Москва, ул. Яузская д. 11 корп. 10

Ilya V. Kukes – Cand. Sc. (Med.), Laureate of the Grant of the President of the Russian Federation, Clinical Pharmacologist, Immunologist, Head of the Scientific and Clinical Department

109240, Moscow, st. Yauzskaya, 11 bldg. 10

lyakukes@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-7020-9446ЛунеговТ. Д.LunegovT. D.

Лунегов Тимофей Дмитриевич – химик-аналитик 

117246, Москва, Научный проезд, д.20

Timofey D. Lunegov – analytical chemist

(117246, Moscow, Nauchny proezd, 20

tlunegov@gmail.comФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава РоссииSt. Petersburg State Pediatric Medical University«Международная ассоциация клинических фармакологов и фармацевтов»«International Association of Clinical Pharmacologists and Pharmacists»ООО «ХромсистемсЛаб»ChromesystemsLab, Ltd., Co202519052025102119129Copyright © Новикова В.П., Завьялова А.Н., Яковлева М.Н., Струков Е.Л., Кукес И.В., Лунегов Т.Д., 20252025Новикова В.П., Завьялова А.Н., Яковлева М.Н., Струков Е.Л., Кукес И.В., Лунегов Т.Д.Novikova V.P., Zavyalova A.N., Yakovleva M.N., Strukov E.L., Kukes I.V., Lunegov T.D.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.actabiomedica.ru/jour/article/view/5308Обоснование

Обоснование. Гериатрическая проблема саркопении актуальна как для терапевтов, так и для педиатров. Вторичная саркопения диагностируется в любом возрасте при тяжелых заболеваниях, а также утрате мышц и их силы вследствие белково-энергетической недостаточности (БЭН) или при морбидном ожирении. Критерии диагностики разработаны для взрослой категории и не утверждены для детей. Для мобильных пациентов доступны скрининговые тестовые упражнения, что невозможно выполнить для маломобильных. Необходим поиск неинвазивных маркеров саркопении.

Цель

Цель. Разработать способ лабораторной диагностики саркопении на основе оценки масс-спектрометрических показателей обмена органических кислот у детей с саркопенией на фоне белково-энергетической недостаточности.

Материалы и методы

Материалы и методы. Проведено одномоментное когортное одноцентрово еисследованиеу 18 пациентов(от 9 до 18 лет, средний возраст 11 ± 2,11 лет) с БЭН на фоне детского церебрального паралича. Всем проведена антропометрия, биоимпедансометрия (Диамант Аист), лабораторная диагностика и определение органических кислот в моче методом газовой хроматографии в сочетании с масс-спектрометрическим детектированием, пламенно-ионизационным детектированием. Саркопения диагностирована методом биоимпеданса у 10 детей, группу сравнения составили 8 пациентов. StatTech v. 3.1.8. использовали для анализа данных.

Результаты и обсуждение

Результаты и обсуждение. При саркопении отмечаются более низкие уровни гомогентизиновой, пировиноградной (пируват), 3-Гидроксимасляной кислот и соотношения ТМА / ТМАО в моче, чем только при БЭН, что объясняется выраженным клеточным энергодефицитом. Выявлена корреляционная зависимость между процентом жировой массы в компонентном составе тела и уровнями гомогентизиновой, пировиноградной (пируват), 3-Гидроксимасляной кислот, соотношением ТМА / ТМАО в моче а также между процентом активной клеточной массы в компонентном составе тела и уровнями гомогентизиновой, пировиноградной (пируват), 3-Гидроксимасляной кислот, соотношением ТМА / ТМАО в моче. В результате РОК–анализа можно диагностировать саркопению при БЭН при уровне пирувата менее 30,5255 ммоль в моче и 3-Гидроксимасляной кислоты менее 3,0715 ммоль.

Выводы

Выводы. Масс-спектрометрия перспективна для дифференциальной диагностики БЭН и саркопении при БЭН, а также контроля нутритивной поддержки.

Introduction

Introduction. The geriatric problem of sarcopenia is relevant for both therapists and pediatricians. Secondary sarcopenia is diagnosed at any age in severe diseases, as well as muscle loss and muscle strength due to protein-energy malnutrition (PEM) or morbid obesity. Diagnostic criteria have been developed for the adult category and are not approved for children.

The aim

The aim. To develop a method for laboratory diagnostics of sarcopenia based on the assessment of mass spectrometric indices of organic acid metabolism in children with sarcopenia against the background of protein-energy malnutrition.

Materials and methods

Materials and methods. A single-center cohort study conducted in 18 patients (from 9 to 18 years, average age 11 ± 2.11 years) with PEM and cerebral palsy. All subjects underwent anthropometry, bioimpedancemetry (Diamant Aist), laboratory diagnostics and determination of organic acids in urine using gas chromatography in combination with mass spectrometric detection and fl ionization detection. Sarcopenia was diagnosed using the bioimpedance method in 10 children; the comparison group consisted of 8 patients. Statistical analysis was carried out using the StatTech v program. 3.1.8.

Results and discussion

Results and discussion. In sarcopenia, lower levels of homogentisic, pyruvic (pyruvate), 3-hydroxybutyric acids and the TMA/TMAO ratio in urine are observed than in PEM alone, which is explained by a pronounced cellular energy deficit. A correlation was found between the percentage of fat mass in the component composition of the body and the levels of homogentisic, pyruvic (pyruvate), 3-Hydroxybutyric acids, the TMA / TMAO ratio in urine, as well as between the percentage of active cell mass in the component composition of the body and the levels of homogentisic, pyruvic (pyruvate), 3-Hydroxybutyric acids, the TMA / TMAO ratio in urine. The result of the ROC analysis, sarcopenia can be diagnosed in children with protein-energy malnutrition if the level of pyruvic acid in urine is less than 30.5255 mmol and 3-Hydroxybutyric acid is less than 3.0715 mmol.

Conclusions

Conclusions. Mass spectrometry is promising for the differential diagnosis of protein-energy malnutrition and sarcopenia in protein-energy malnutrition, as well as monitoring nutritional support.

детисаркопениябелково-энергетическая недостаточностьмасс-спектрометрияТМА / ТМАОгомогентизиноваяпировиноградная (пируват)3-Гидроксимасляная кислотаchildrensarcopeniaprotein-energy malnutritionmass spectrometryTMA / TMAOhomogentisic acidpyruvic acid (pyruvate)3-Hydroxybutyric acidReferencesЗавьялова А.Н., Новикова В.П., Яковлева М.Н. Саркопения у детей: лекция. Медицинский совет. 2024; (1): 245–253. doi: 10.21518/ms2023-470Zavyalova AN, Novikova VP, Yakovleva MN. Sarcopenia in children: lecture. Meditsinskiy Sovet. 2024; (1): 245–253. (In Russ.). doi: 10.21518/ms2023-470Завьялова А.Н., Хавкин А.И., Новикова В.П. Причины и варианты профилактики саркопении у детей. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2022; 67(2): 34-42. doi: 10.21508/1027-40652022-67-2-34-42Зavyalova AN, Khavkin AI, Novikova VP. Causes and prevention options for sarcopenia in children. Russian Bulletin of Perinatology and Pediatrics. 2022; 67(2): 34–42. (In Russ.). doi: 10.21508/1027-40652022-67-2-34-42Mager DR, Hager A, Gilmore S. Challenges and physiological consequences of sarcopenia in children and youth in the context of health and disease. Current opinion on clinical nutrition and metabolic care. 2023; 26(6): 528-533. doi: 10.1097/MCO.0000000000000969Mager DR, Hager A, Gilmore S. Challenges and physiological consequences of sarcopenia in children and youth in the context of health and disease. Current opinion on clinical nutrition and metabolic care. 2023; 26(6): 528-533. doi: 10.1097/MCO.0000000000000969Cruz-Jentoft AJ, Bahat G, Bauer J, Boirie Y, Bruyère O, Cederholm T, et al. Sarcopenia: revised European consensus on definition and diagnosis. Writing Group for the European Working Group on Sarcopenia in Older People 2 (EWGSOP2), and the Extended Group for EWGSOP2. Age Ageing. 2019; 48(1): 16-31. doi: 10.1093/ageing/afy169Cruz-Jentoft AJ, Bahat G, Bauer J, Boirie Y, Bruyère O, Cederholm T, et al. Sarcopenia: revised European consensus on definition and diagnosis. Writing Group for the European Working Group on Sarcopenia in Older People 2 (EWGSOP2), and the Extended Group for EWGSOP2. Age Ageing. 2019; 48(1): 16-31. doi: 10.1093/ageing/afy169Ooi PH, Thompson-Hodgetts S, Pritchard-Wiart L, Gilmour SM, Mager DR. Pediatric Sarcopenia: A Paradigm in the Overall Definition of Malnutrition in Children? JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2020; 44(3): 407-418. doi: 10.1002/jpen.1681Ooi PH, Thompson-Hodgetts S, Pritchard-Wiart L, Gilmour SM, Mager DR. Pediatric Sarcopenia: A Paradigm in the Overall Definition of Malnutrition in Children? JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2020; 44(3): 407-418. doi: 10.1002/jpen.1681Gilligan LA, Towbin AJ, Dillman JR, Somasundaram E, Trout AT. Quantification of skeletal muscle mass: sarcopenia as a marker of overall health in children and adults. Pediatr Radiol. 2020; 50(4): 455-464. doi: 10.1007/s00247019-04562-7Gilligan LA, Towbin AJ, Dillman JR, Somasundaram E, Trout AT. Quantification of skeletal muscle mass: sarcopenia as a marker of overall health in children and adults. Pediatr Radiol. 2020; 50(4): 455-464. doi: 10.1007/s00247019-04562-7Завьялова А.Н., Новикова В.П., Кликунова К.А., Гавщук М.В., Лисовский О.В. Способ диагностики саркопении. Евразийский патент на изобретение № 044862 № 202290643; Заявлено 28.02.2022. Опубликовано 06.10.2023. URL: https://old.eapo.org/ru/patents/reestr/patent.php?id=44862. [date of access: July 7, 2024].Zavyalova AN, Novikova VP, Klikunova KS, Gavshhuk MV, Lisovskii OV. Method for diagnosing sarcopenia. Eurasian invention patent. № 044862, 06.10.2023(In Russ.). URL: https://old.eapo.org/ru/patents/reestr/patent.php?id=44862. [date of access: July 7, 2024.Tosato M, Marzetti E, Cesari M, Savera G, Miller RR, Bernabei R, et al. Measurement of muscle mass in sarcopenia: from imaging to biochemical markers. Aging Clin Exp Res. 2017; 29(1): 19-27. doi: 10.1007/s40520-016-0717-0Tosato M, Marzetti E, Cesari M, Savera G, Miller RR, Bernabei R, et al. Measurement of muscle mass in sarcopenia: from imaging to biochemical markers. Aging Clin Exp Res. 2017; 29(1): 19-27. doi: 10.1007/s40520-016-0717-0Завьялова А.Н., Яковлева М.Н., Новикова В.П., Прудникова М.Д., Лисица И.А., Кузнецова Ю.В. и др. Лабораторные маркеры саркопении у детей с ДЦП. Профилактическая и клиническая медицина. 2024; 2(91): 30–37. doi: 10.47843/20749120_2024_2_30Zavyalova AN, Yakovleva MN, Novikova VP, Prudnikova MD, Lisitsa IA, Kuznetsova YuV, et al. Laboratory Markers of Sarcopenia in Children with Cerebral Palsy. Preventive and clinical medicine. 2024; 2 (91): 30–37 (in Russ.). doi: 10.47843/20749120_2024_2_30Woo J. Sarcopenia. Clin Geriatr Med. 2017; 33(3): 305-314. doi: 10.1016/j.cger.2017.02.003Woo J. Sarcopenia. Clin Geriatr Med. 2017; 33(3): 305-314. doi: 10.1016/j.cger.2017.02.003Li CW, Yu K, Shyh-Chang N, Jiang Z, Liu T, Ma S, et al. Pathogenesis of sarcopenia and the relationship with fat mass: descriptive review. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2022; 13(2): 781-794. doi: 10.1002/jcsm.12901Li CW, Yu K, Shyh-Chang N, Jiang Z, Liu T, Ma S, et al. Pathogenesis of sarcopenia and the relationship with fat mass: descriptive review. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2022; 13(2): 781-794. doi: 10.1002/jcsm.12901Мамедов И.С., Сухоруков В.С., Золкина И.В., Савина М.И., Николаева Е.А. Оценка масс-спектрометрических показателей для дифференциальной диагностики наследственных нарушений обмена органических кислот у детей. Рос вестн перинатологии и педиатрии. 2019, 64(1): 61–67. . doi: 10.21508/1027-4065-2019-64-1-61-67Mamedov IS, Sukhorukov VS, Zolkina IV, Savina MI, Nikolaeva EA. Evaluation of mass spectrometric indicators for the differential diagnosis of inherited disorders of organic acid metabolism in children. Ros Vestn Perinatol i Pediatr 2019; 64(1): 61-67. (in Russ).. doi: 10.21508/1027-4065-2019-64-1-61-67Pawar C, Rao P, Lewis L, Moorkoth S. Development of a GC-MS bio-analytical method to detect organic academia in neonatal/paediatric urine sample. Int J Pharmacy Technol. 2016; (2): 13110–13124.Pawar C, Rao P, Lewis L, Moorkoth S. Development of a GC-MS bio-analytical method to detect organic academia in neonatal/paediatric urine sample. Int J Pharmacy Technol. 2016; (2): 13110–13124.Ровда Ю.И., Миняйлова Н.Н., Строева В.П., Никитина Е.Д. Белково-энергетическая недостаточность (БЭН) у детей (лекция). Мать и Дитя в Кузбассе. 2021; 85(2): 40-51. doi: 10.24411/2686-7338-2021-10021Rovda YuI, Minyailova NN, Stroeva VP, Nikitina ED. Protein-energy malnutrition (PEM) in children (lecture). Mother and Child in Kuzbass. 2021; 85(2): 40-51 (In Russ.). doi: 10.24411/2686-7338 -2021-10021Иванов Д.О., Гречаный С.В., Гузева В.И., Гузева О.В., Гузева В.В. Детский церебральный паралич. Руководство по педиатрии. В 11 томах. Санкт-Петербург, 2021; 14-20.Ivanov DO, Grechany SV, Guzeva VI, Guzeva OV, Guzeva VV. Cerebral palsy. In the book: Guide to Pediatrics. In 11 volumes. St. Petersburg, 2021; 14-20. (In Russ.).Иванов Д.О., Строкова Т.В., Камалова А.А., Александрович Ю.С., Таран Н.Н., Завьялова А.Н. и др. Диагностика и коррекция нутритивного статуса у детей с детским церебральным параличом. Санкт-Петербург. Сер. Библиотека педиатрического университета; 2020; 100.Ivanov DO, Strokova TV, Kamalova AA, Aleksandrovich YuS, Taran NN, Zavyalova AN, et al. Diagnosis and correction of nutritional status in children with cerebral palsy. Sankt-Peterburg. Ser. Biblioteka pediatricheskogo universiteta; 2020; 100. (In Russ.).Gatarek P, Kaluzna-Czaplinska J. Trimethylamine N-oxide (TMAO) in human health. EXCLI J. 2021; 20: 301319. doi: 10.17179/excli2020-3239Gatarek P, Kaluzna-Czaplinska J. Trimethylamine N-oxide (TMAO) in human health. EXCLI J. 2021; 20: 301319. doi: 10.17179/excli2020-3239Кочетков А.И., Клепикова М.В., Остроумова О.Д. Триметиламиноксид и его возможная роль в развитии и прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2021; 20(6): 3014. doi: 10.15829/1728-8800-2021-301КKochetkov AI, Klepikova MV, Ostroumova OD. Trimethylamine oxide and its possible role in the development and progression of cardiovascular disease. Cardiovascular Therapy and Prevention. 2021; 20(6): 3014. (In Russ.). doi: 10.15829/1728-8800-2021-301Vonaesch P, Morien E, Andrianonimiadana L, Sanke H, Mbecko JR, Huus KE, et al. Afribiota Investigators. Stunted childhood growth is associated with decompartmentalization of the gastrointestinal tract and overgrowth of oropharyngeal taxa. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018; 115(36): E8489-E8498. doi: 10.1073/pnas.1806573115Vonaesch P, Morien E, Andrianonimiadana L, Sanke H, Mbecko JR, Huus KE, et al. Afribiota Investigators. Stunted childhood growth is associated with decompartmentalization of the gastrointestinal tract and overgrowth of oropharyngeal taxa. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018; 115(36): E8489-E8498. doi: 10.1073/pnas.1806573115Iddrisu I, Monteagudo-Mera A, Poveda C, Pyle S, Shahzad M, Andrews S, et al. Malnutrition and Gut Microbiota in Children. Nutrients. 2021; 13(8): 2727. doi: 10.3390/nu13082727Iddrisu I, Monteagudo-Mera A, Poveda C, Pyle S, Shahzad M, Andrews S, et al. Malnutrition and Gut Microbiota in Children. Nutrients. 2021; 13(8): 2727. doi: 10.3390/nu13082727Нельсон Д, Кокс М. Основы биохимии Ленинджера. Биоэнергетика и метаболизм. Бином. Лаборатория знаний. М., 2014. [Nelson D, Cox M. Lehninger’s Fundamentals of Biochemistry. Bioenergetics and metabolism. Binomial. Knowledge Laboratory. M., 2014. (In Russ.).Колотьева НА, Гильмиярова ФН. Роль малых молекул в регуляции обмена веществ (обзор литературы). Клиническая лабораторная диагностика. 2019; 64(12): 716-722. doi: 10.18821/0869-2084-2019-64-12-716722Kolotyeva NA, Gilmiyarova FN. The role of small molecules in the regulation of metabolism (literature review). Clinical laboratory diagnostics. 2019; 64(12): 716-722. (In Russ.). doi: 10.18821/0869-2084-2019-64-12-716722Горбачева И.В., Кузнецова О.Ю., Гильмиярова Ф.Н., Печкуров Д.В. Оценка степени тяжести белково-энергетической недостаточности у детей: пируват как биохимический индикатор дефицита мышечной массы. Вопросы практической педиатрии. 2023; 18(4): 20-26. doi: 10.20953/1817-7646-2023-4-20-26Gorbacheva IV, Kuznetsova OYu, Gilmiarova FN, Pechkurov DV. Assessment of protein-energy malnutrition severity in infants: pyruvate as a biochemical marker of low muscle mass. Vopr. prakt. pediatr. (Clinical Practice in Pediatrics). 2023; 18(4): 20–26. (In Russ.). doi: 10.20953/1817-7646-2023-4-20-26Горбачева И.В., Кузнецова О.Ю., Гильмиярова Ф.Н., Печкуров Д.В., Виноградова Л.Н. Характеристика метаболического статуса детей первого года жизни с белково-энергетической недостаточностью в зависимости от гестационного возраста при рождении. Клиническая лабораторная диагностика. 2020; 65(7): 405-410. doi: 10.18821/0869-2084-2020-65-7-405-410Gorbacheva IV, Kuznetsova OYu, Gilmiyarova FN, Pechkurov DV, Vinogradova LN. Characteristics of the metabolic status of children in the fi year of life with protein-energy defi y depending on gestational age at birth. Clinical laboratory diagnostics. 2020; 65(7): 405-410. (In Russ.). doi: 10.18821/0869-2084-2020-65-7-405-410Newman JC, Verdin E. β-Hydroxybutyrate: A Signaling Metabolite. Annu Rev Nutr. 2017; 37: 51-76. doi: 10.1146/annurev-nutr-071816-064916Newman JC, Verdin E. β-Hydroxybutyrate: A Signaling Metabolite. Annu Rev Nutr. 2017; 37: 51-76. doi: 10.1146/annurev-nutr-071816-064916Li J, Cao YF, Sun XY, Han L, Li SN, Gu WQ, et al. Plasma tyrosine and its interaction with low high-density lipoprotein cholesterol and the risk of type 2 diabetes mellitus in Chinese. J Diabetes Investig. 2019; 10(2): 491-498. doi: 10.1111/jdi.12898Li J, Cao YF, Sun XY, Han L, Li SN, Gu WQ, et al. Plasma tyrosine and its interaction with low high-density lipoprotein cholesterol and the risk of type 2 diabetes mellitus in Chinese. J Diabetes Investig. 2019; 10(2): 491-498. doi: 10.1111/jdi.12898Norman BP, Davison AS, Hughes JH, Sutherland H, Wilson PJ, Berry NG, et al. Metabolomic studies in the inborn error of metabolism alkaptonuria reveal new biotransformations in tyrosine metabolism. Genes Dis. 2021; 9(4): 11291142. doi: 10.1016/j.gendis.2021.02.007Norman BP, Davison AS, Hughes JH, Sutherland H, Wilson PJ, Berry NG, et al. Metabolomic studies in the inborn error of metabolism alkaptonuria reveal new biotransformations in tyrosine metabolism. Genes Dis. 2021; 9(4): 11291142. doi: 10.1016/j.gendis.2021.02.007Раденска-Лоповок С.Г., Тимакова А.А., Кузин А.В., Мурылев В.Ю. Алкаптонурия — морфологические изменения тканей суставов. Обзор литературы и собственные наблюдения. Архив патологии. 2020; 82(4): 41-46. doi: 10.17116/patol20208204141Radenska-Lopovok SG, Timakova AA, Kuzin AV, Murylev VYu. Alkaptonuria — morphological lesions of articular tissues. Literature review and case report. Russian Journal of Archive of Pathology. 2020; 82(4): 41-46. (In Russ.). doi: 10.17116/patol20208204141Peter J, Wilson M, Sutherland H, Judd Sh, Hughes AT, Milan AM, et al. Dietary restriction of tyrosine and phenylalanine lowers tyrosinemia associated with nitisinone therapy of alkaptonuria. J Inherit Metab Dis. 2020; 43(2): 259–268. doi: 10.1002/jimd.12172Peter J, Wilson M, Sutherland H, Judd Sh, Hughes AT, Milan AM, et al. Dietary restriction of tyrosine and phenylalanine lowers tyrosinemia associated with nitisinone therapy of alkaptonuria. J Inherit Metab Dis. 2020; 43(2): 259–268. doi: 10.1002/jimd.12172

The authors declare that there are no conflicts of interest present.