actabiomedicaActa Biomedica ScientificaActa Biomedica Scientifica2541-94202587-9596Scientific Centre for Family Health and Human Reproduction Problems10.29413/ABS.2020-5.3.1actabiomedica-2361Research ArticleАКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯOBSTETRICS AND GYNAECOLOGYЦиклооксигеназа 2 как маркер невынашивания беременности ранних сроков при цитомегаловирусной инфекцииCyclooxygenase 2 as a Marker of Early Pregnancy Loss in Cytomegalovirus Infectionhttps://orcid.org/0000-0002-1024-1532ИшутинаН. А.IshutinaN. A.

Ишутина Наталия Александровна – доктор биологических наук, ведущий научный сотрудник лаборатории механизмов этиопатогенеза и восстановительных процессов дыхательной системы при неспецифических заболеваниях лёгких

675000, г. Благовещенск, ул. Калинина, 22

Nataliа A. Ishutina – Dr. Sc. (Biol.), Leading Research Officer at the Laboratory of Mechanisms of Etiopathogenesis and Recovery Processes of the Respiratory System at Non-Specific Lung Diseases

Kalinina str. 22, Blagoveshchensk 675000

ishutina-na@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-0212-0201АндриевскаяИ. А.AndrievskayaI. A.

Андриевская Ирина Анатольевна – доктор биологических наук, заведующая лабораторией механизмов этиопатогенеза и восстановительных процессов дыхательной системы при неспецифических заболеваниях лёгких

675000, г. Благовещенск, ул. Калинина, 22

Irina A. Andrievskaya – Dr. Sc. (Biol.), Head of the Laboratory of Mechanisms of Etiopathogenesis and Recovery Processes of the Respiratory System at Non-Specific Lung Diseases

Kalinina str. 22, Blagoveshchensk 675000

irina-andrievskaja@rambler.ruГерманМ. Н.GermanM. N.

Герман Марина Николаевна – лаборант-исследователь лаборатории механизмов этиопатогенеза и восстановительных процессов дыхательной системы при неспецифических заболеваниях лёгких 

675000, г. Благовещенск, ул. Калинина, 22

Marina N. German – Research Assistant at the Laboratory of Mechanisms of Etiopathogenesis and Recovery Processes of the Respiratory System at Non-Specific Lung Diseases

Kalinina str. 22, Blagoveshchensk 675000

1975@mail.ruФГБНУ «Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания»Far Eastern Scientific Center of Physiology and Pathology of Respiration20201307202053712Copyright © Ишутина Н.А., Андриевская И.А., Герман М.Н., 20202020Ишутина Н.А., Андриевская И.А., Герман М.Н.Ishutina N.A., Andrievskaya I.A., German M.N.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.actabiomedica.ru/jour/article/view/2361

Обоснование. В настоящее время установлено, что повышение экспрессии циклооксигеназы 2 в плаценте играет существенное значение в формировании плацентарных нарушений при патологическом течении беременности. Показано, что высокий уровень экспрессии циклооксигеназы 2 приводит к избыточному синтезу простагландинов, которые являются стимуляторами сократительной активности миометрия матки и запускают механизм прерывания беременности. Однако анализ современной литературы показал отсутствие данных, доказывающих вовлечение циклооксигеназы 2 в патогенез ранних выкидышей при цитомегаловирусной инфекции. Цель исследования. Установить патогенетическую роль циклооксигеназы 2 в невынашивании беременности ранних сроков при обострении цитомегаловирусной инфекции. Методы. В обследование были включены 86 женщин на сроке гестации 8–12 недель, из них 46 женщин с самопроизвольным абортом (О03) и обострением цитомегаловирусной инфекции (основная группа) и 40 – с медицинским абортом (О04) без цитомегаловирусной инфекции (контрольная группа). Материалом для исследования служили: сыворотка периферической крови, моча, гомогенат ворсинчатого хориона плацентарной ткани. Анализировали содержание циклооксигеназы 2, уровень антител IgM и IgG к цитомегаловирусу, низкоавидные антитела IgG к цитомегаловирусу (индекс авидности) методом иммуноферментного анализа; содержание арахидоновой кислоты – методом капиллярной газожидкостной хроматографии. Результаты. В ходе исследования у женщин основной группы установлено повышение концентрации арахидоновой кислоты на 59 % (p < 0,001) и активности липолитического фермента циклооксигеназы 2 – на 58 % (p < 0,001) в гомогенате ворсинчатого хориона плаценты. Заключение. При обострении цитомегаловирусной инфекции в гомогенате ворсинчатого хориона плаценты беременных с самопроизвольным абортом наблюдается увеличение содержания арахидоновой кислоты и уровня циклооксигеназы 2. Повышенный уровень циклооксигеназы 2 указывает на развитие осложнений беременности и может использоваться в качестве неспецифического маркера-предиктора угрозы прерывания беременности при обострении цитомегаловирусной инфекции.

Background. Increased expression of cyclooxygenase 2 in the placenta plays a significant role in the formation of placental disorders in the pathological course of pregnancy. It was shown that a high level of expression of cyclooxygenase 2 leads to excessive synthesis of prostaglandins, which stimulate the contractile activity of the uterine myometrium and trigger the abortion mechanism. An analysis of modern literature has shown a lack of data proving the involvement of cyclooxygenase 2 in the pathogenesis of early miscarriages in cytomegalovirus infection. Objective. To establish the pathogenetic role of cyclooxygenase 2 in early pregnancy in the course of miscarriage during exacerbation of cytomegalovirus infection. Materials and methods. The study included 86 women with a gestational age of 8–12 weeks, of which 46 women with spontaneous abortion (O03) and exacerbation of cytomegalovirus infection (main group) and 40 women with medical abortion (O04) without cytomegalovirus infection (control group). The material for the study was peripheral blood serum, urine, homogenate of the villous chorion of the placental tissue. The content of cyclooxygenase 2, the level of IgM and IgG antibodies to cytomegalovirus, low-type IgG antibodies to cytomegalovirus (avidity index) were analyzed by enzyme-linked immunosorbent assay; the content of arachidonic acid – by capillary gas-liquid chromatography. Results. During the study, women of the main group found an increase in the concentration of arachidonic acid by 59 % (p < 0.001) and the activity of the lipolytic enzyme cyclooxygenase 2 – by 58 % (p < 0.001) in the placenta villous chorion homogenate. Conclusion. With an exacerbation of cytomegalovirus infection in the homogenate of the villous placenta chorion of pregnant women with spontaneous abortion, an increase in the content of arachidonic acid and the level of cyclooxygenase 2 is observed. An increased level of cyclooxygenase 2 indicates the development of pregnancy complications and can be used as a non-specific marker predictor of pregnancy termination during exacerbation of cytosis.

циклооксигеназа 2арахидоновая кислотаневынашивание беременностицитомегаловирусная инфекцияcyclooxygenase 2arachidonic acidmiscarriagecytomegalovirus infectionИсследование выполнено при финансовом обеспечении Министерства науки и высшего образования Российской Федерации.ReferencesДемина Т.Н., Воронова И.И. Диагностика угрозы невынашивания беременности ранних сроков. Медико-социальные проблемы семьи. 2013; 18(1): 12-15.Demina TN, Voronova II. Diagnosis of the threat of miscarriage of early pregnancy. Mediko-sotsialnye problemy semyi. 2013; 18(1): 12-15. (In Russ.)Ткаченко Л.В., Костенко Т.И., Углова Н.Д., Шкляр А.Л. Невынашивание беременности. Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. 2015; (1): 3-9.Tkachenko LV, Kostenko TI, Uglova ND, Shklyar AL. Miscarriage. Vestnik Volgogradskogo gosudarstvennogo meditsinskogo universiteta. 2015; (1): 3-9. (In Russ.)Боровкова Л.В., Колобова С.О. Современный взгляд на проблему невынашивания беременности инфекционного генеза. Ремедиум Приволжье. 2016; (3): 19-24.Borovkova L.V., Kolobova S.O. A modern view of the problem of miscarriage of infectious origin. Ремедиум Приволжье. 2016; (3): 19-24. (In Russ.)Eggert-Kruse W, Reuland M, Johannsen W, Strowiitzki T, Schlehofer JR. Cytomegalovirus infection-related to male and/or fetale infertile factors? Fertil Steril. 2009; 91(1): 67-82. doi: 10.1016/j.fertnstert.2007.11.014Eggert-Kruse W, Reuland M, Johannsen W, Strowiitzki T, Schlehofer JR. Cytomegalovirus infection-related to male and/or fetale infertile factors? Fertil Steril. 2009; 91(1): 67-82. doi: 10.1016/j.fertnstert.2007.11.014Савченко Т.Н., Агаева М.И., Дергачева И.А. Особенности иммунопатогенеза герпесвирусной инфекции во время беременности. Вестник Российского государственного медицинского университета. 2014; (4): 18-21.Savchenko TN, Agaeva MI, Dergacheva IA. Features of the immunopathogenesis of herpes virus infection during pregnancy. Vestnik Rossiyskogo gosudarstvennogo meditsinskogo universiteta. 2014; (4): 18-21. (In Russ.)Chou D, Ma Y, Zhang J. Cytomegalovirus (CMV) infection of trophoblast cell elicits an inflammatory response: a possible mechanism of placental dysfunction. Am J Obstet Gynecol. 2006; 194(2): 534-541. doi:10.1016/j.ajog.2005.07.073Chou D, Ma Y, Zhang J. Cytomegalovirus (CMV) infection of trophoblast cell elicits an inflammatory response: a possible mechanism of placental dysfunction. Am J Obstet Gynecol. 2006; 194(2): 534-541. doi:10.1016/j.ajog.2005.07.073Li H, Zhou J, Wei X, Chen R, Geng J, Zhehg R., et al. MiR- 144 and targets, c-fos and cyclooxygenase-2 (COX2), modulate synthesis of PGE2 in the amnion during pregnancy and labor. Sci Rep. 2016; 6: 27914. doi: 10.1038/srep27914Li H, Zhou J, Wei X, Chen R, Geng J, Zhehg R., et al. MiR- 144 and targets, c-fos and cyclooxygenase-2 (COX2), modulate synthesis of PGE2 in the amnion during pregnancy and labor. Sci Rep. 2016; 6: 27914. doi: 10.1038/srep27914Phillips RJ, Fortier MA, López Bernal A. Prostaglandin pathway gene expression in human placenta, amnion and choriodecidua is differentially affected by preterm and term labour and by uterine inflammation. BMC Pregnancy Childbirth. 2014;(14): 241. doi: 10.1186/1471-2393-14-241.Phillips RJ, Fortier MA, López Bernal A. Prostaglandin pathway gene expression in human placenta, amnion and choriodecidua is differentially affected by preterm and term labour and by uterine inflammation. BMC Pregnancy Childbirth. 2014;(14): 241. doi: 10.1186/1471-2393-14-241.Malek A, Sager R, Schneider H. Effect of hypoxia, oxidative stress and lipopolysaccharides on the release of prostaglandins and cytokines from human term placental explants. Placenta. 2001; 22 (Suppl A): S45–S50. doi: 10.1053/plac.2001.0635Malek A, Sager R, Schneider H. Effect of hypoxia, oxidative stress and lipopolysaccharides on the release of prostaglandins and cytokines from human term placental explants. Placenta. 2001; 22 (Suppl A): S45–S50. doi: 10.1053/plac.2001.0635Саидова М.А., Юсуфи С.Д., Рафиева З.Х., Мухиддинова З.Т. Использование простагландинов в акушерской практике. Вестник Авиценны. 2016; (4) 83-87. doi: 10.25005/2074-0581-2016-18-4-74-83Saidova MA, Yusufi SD, Rafieva ZKh, Mukhiddinova ZT. The use of prostaglandins in obstetric practice. Vestnik Avitsenny. 2016; (4) 83-87. doi: 10.25005/2074-0581-2016-18-4-74-83. (In Russ.)Hu S, Li J, Tong M, Li Q, Chen Y, Lu H, et al. MicroRNA1443p may participate in the pathogenesis of preeclampsia by targeting Cox2. Mol Med Rep. 2019; 19(6): 4655-4662. doi: 10.3892/ mmr.2019.10150Hu S, Li J, Tong M, Li Q, Chen Y, Lu H, et al. MicroRNA1443p may participate in the pathogenesis of preeclampsia by targeting Cox2. Mol Med Rep. 2019; 19(6): 4655-4662. doi: 10.3892/ mmr.2019.10150Li X, Ballantyne LL, Crawford MC, Fitzgerald GA, Funk CD. Isoform-specific compensation of cyclooxygenase (Ptgs) genes during implantation and late-stage pregnancy. Sci Rep. 2018; 8(1): 12097. doi: 10.1038/s41598-018-30636-xLi X, Ballantyne LL, Crawford MC, Fitzgerald GA, Funk CD. Isoform-specific compensation of cyclooxygenase (Ptgs) genes during implantation and late-stage pregnancy. Sci Rep. 2018; 8(1): 12097. doi: 10.1038/s41598-018-30636-xDennis EA, Norris PC. Eicosanoid storm in infection and inflammation. Nat Rev Immunol. 2015; 15(8): 511-528. doi: 10.1038/nri3859Dennis EA, Norris PC. Eicosanoid storm in infection and inflammation. Nat Rev Immunol. 2015; 15(8): 511-528. doi: 10.1038/nri3859Tiagu V, Mustafa MD, Sharma T, Banerjee BD, Ahmed RS, Tripathi AK, et al. Association of organochlorine pesticides with the mRNA expression of tumour necrosis factor-alpha (TNF-α) & cyclooxygenase-2 (COX-2) genes in idiopathic preterm birth. Indian J Med Res. 2016; 143(6): 731-738. doi: 10.4103/0971-5916.191986Tiagu V, Mustafa MD, Sharma T, Banerjee BD, Ahmed RS, Tripathi AK, et al. Association of organochlorine pesticides with the mRNA expression of tumour necrosis factor-alpha (TNF-α) & cyclooxygenase-2 (COX-2) genes in idiopathic preterm birth. Indian J Med Res. 2016; 143(6): 731-738. doi: 10.4103/0971-5916.191986Куликова Н.В., Коваленко И.И., Байбуз Д.В., Лебедева Я.А. Роль генетических полиморфизмов генов VEGF, COX-2, MUC в развитии эндометриозассоциированного бесплодия. Гинекология. 2019; 21(2): 34-37. doi: 10.26442/20795696.2019.2.190344Kulikova NV, Kovalenko II, Baybuz DV, Lebedeva YA. The role of genetic polymorphisms of the VEGF, COX-2, MUC genes in the development of endometriosis-associated infertility. Ginekologiya. 2019; 21(2): 34-37. doi: 10.26442/20795696.2019.2.190344. (In Russ.)Lin CK, Tseng CK, Wu YH, Liaw CC, Lin CY, Huang CH, et al. Cyclooxygenase-2 facilitates dengue virus replication and serves as a potential target for developing antiviral agents. Sci Rep. 2017; 7: 44701. doi: 10.1038/srep44701Lin CK, Tseng CK, Wu YH, Liaw CC, Lin CY, Huang CH, et al. Cyclooxygenase-2 facilitates dengue virus replication and serves as a potential target for developing antiviral agents. Sci Rep. 2017; 7: 44701. doi: 10.1038/srep44701Sallam NA, Palmgren VAC, Singh RD, John CM, Thompson JA. Programming of vascular dysfunction in the intrauterine milieu of diabetic pregnancies. Int J Mol Sci. 2018; 19(11): e3665. doi: 10.3390/ijms19113665Sallam NA, Palmgren VAC, Singh RD, John CM, Thompson JA. Programming of vascular dysfunction in the intrauterine milieu of diabetic pregnancies. Int J Mol Sci. 2018; 19(11): e3665. doi: 10.3390/ijms19113665Миронов А.В., Галачиев О.В., Филиппов А.В. Диагностика патологии хориона в первом триместре беременности. Вестник новых медицинских технологий (электронный журнал). 2019; (1): 71-78. doi: 10.24411/2075-4094-2019-16051Mironov AV, Galachiev OV, Filippov AV. Diagnosis of the pathology of chorion in the first trimester of pregnancy. Vestnik novykh meditsinskikh tekhnologiy (elektronnyy zhurnal). 2019; (1): 71-78. doi: 10.24411/2075-4094-2019-16051. (In Russ.)Carreau JP, Dubacq JP. Adaptation of a macro-scale method to the micro-scale for fatty acid methyl transesterification of biological lipid extracts. J Chromatography. 1978; 151(3): 384-390. doi: 10.1016/S0021-9673(00)88356-9Carreau JP, Dubacq JP. Adaptation of a macro-scale method to the micro-scale for fatty acid methyl transesterification of biological lipid extracts. J Chromatography. 1978; 151(3): 384-390. doi: 10.1016/S0021-9673(00)88356-9Ишутина Н.А., Андриевская И.А. Изменение показателей свободно-радикального статуса, антиоксидантной защиты и морфологические изменения эритроцитов периферической крови беременных первого триместра с цитомегаловирусной инфекцией. Бюллетень физиологии и патологии дыхания.2018; (68): 57-62. doi: 10.12737/article_5b18ba014d2d06.81485843Ishutina NA, Andrievskaya IA. Changes in indicators of free-radical status, antioxidant defense, and morphological changes in peripheral blood red cells of pregnant women with cytomegalovirus infection in the first trimester. Byulleten’ fiziologii i patologii dykhaniya. 2018; (68): 57-62. doi: 10.12737/article_5b1 8ba014d2d06.81485843. (In Russ.)Прокопенко В.М., Павлова Н.Г. Роль про- и антиоксидантной систем в развитии дисфункции плаценты. Физиология человека. 2017; 43(6): 115-123. doi: 10.7868/S0131164617060091Prokopenko VM, Pavlova NG. The role of pro- and antioxidant systems in the development of placental dysfunction. Fiziologiya cheloveka. 2017; 43(6): 115-123. doi: 10.7868/S0131164617060091. (In Russ.)Herington JL, O’Brien C, Robuck MF, Lei W, Brown N, Slaughter JC, et al. Prostaglandin-endoperoxide synthase 1 mediates the timing of parturition in mice despite unhindered uterine contractility. Endocrinology. 2018; 159(1): 490-505. doi: 10.1210/en.2017-00647Herington JL, O’Brien C, Robuck MF, Lei W, Brown N, Slaughter JC, et al. Prostaglandin-endoperoxide synthase 1 mediates the timing of parturition in mice despite unhindered uterine contractility. Endocrinology. 2018; 159(1): 490-505. doi: 10.1210/en.2017-00647Kitanaka N, Nakano R, Kitanaka T, Namba S, Konno T, Nakayama T, et al. NF-κB p65 and p105 implicate in interleukin 1β-mediated COX-2 expression in melanoma cells. PLoS One. 2018; 13(12): e.0208955. doi: 10.1371/journal.pone.0208955Kitanaka N, Nakano R, Kitanaka T, Namba S, Konno T, Nakayama T, et al. NF-κB p65 and p105 implicate in interleukin 1β-mediated COX-2 expression in melanoma cells. PLoS One. 2018; 13(12): e.0208955. doi: 10.1371/journal.pone.0208955Burdon C, Mann C, Cindrova-Davies T, Ferguson-Smith AC, Burton GJ. Oxidative stress and the induction of cyclooxygenase enzymes and apoptosis in the murine placenta. Placenta. 2007; 28(7): 724-733. doi: 10.1016/j.placenta.2006.12.001Burdon C, Mann C, Cindrova-Davies T, Ferguson-Smith AC, Burton GJ. Oxidative stress and the induction of cyclooxygenase enzymes and apoptosis in the murine placenta. Placenta. 2007; 28(7): 724-733. doi: 10.1016/j.placenta.2006.12.001

The authors declare that there are no conflicts of interest present.