actabiomedicaActa Biomedica ScientificaActa Biomedica Scientifica2541-94202587-9596Scientific Centre for Family Health and Human Reproduction Problems10.12737/article_590823a49422a0.54537639actabiomedica-195Research ArticleКЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ И ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВАРедокс-чув-ствительная система антиоксидант-респонсив-ного элемента как новая мишень для лечения туберкулезаRedox-sensitive system of the antioxidant-responsive element as a new target for tuberculosis treatmentКожинП. М.KozhinP. M.kozhinpm@centercem.ruЗенковН. К.ZenkovN. K.zenkovnk@mail.ruЧечушковА. В.ChechushkovA. V.achechushkov@gmail.comЗайцеваН. С.ZaytsevaN. S.nszaitseva@gmail.comКандалинцеваН. В.KandalintsevaN. V.aquaphenol@mail.ruМеньщиковаЕ. Б.MenshchikovaE. B.lemen@centercem.ruФГБНУ «Научно-исследовательский институт экспериментальной и клинической медицины»Research Institute of Experimental and Clinical MedicineФГБОУ ВПО «Новосибирский государственный педагогический университет»Novosibirsk State Pedagogical University20162805201613(2)9295Copyright © Кожин П.М., Зенков Н.К., Чечушков А.В., Зайцева Н.С., Кандалинцева Н.В., Меньщикова Е.Б., 20162016Кожин П.М., Зенков Н.К., Чечушков А.В., Зайцева Н.С., Кандалинцева Н.В., Меньщикова Е.Б.Kozhin P.M., Zenkov N.K., Chechushkov A.V., Zaytseva N.S., Kandalintseva N.V., Menshchikova E.B.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.actabiomedica.ru/jour/article/view/195

На модели микобактериального гранулематозного воспаления in vitro исследовано влияние индукции редоксчувствительной сигнальной системы антиоксидант-респонсивного элемента Keap1/Nrf2/ARE на динамику образования гранулём. Обнаружено, что активация системы Keap1/Nrf2/ARE приводит к ускорению процессов образования гранулём, которые затем сменяются процессами их диссоциации, что позволяет рассматривать систему Keapl/Nrß/ARE как новую терапевтическую мишень в терапии туберкулеза.

The emergence of drug-resistant TB caused by resistance to antibiotic strains of bacteria, prompted to search for new "organism-oriented" ("host-targeted") adjuvant treatment strategies. Free radical oxidation plays an important role in the development and exacerbation of the pathological process. The main system of cell protection from oxidative stress is the redox-sensitive signaling system of the antioxidant-responsive element of the Keap1/Nrf2/ARE, which includes the transcription factor Nrf2, which is under constant control of a repressor protein Keapl. Nrf2 regulates the expression of genes containing the antioxidant-responsive element ARE in their promoters, Keapl is a kind of molecular "sensor" of modifications in the intracellular homeostasis. The inextricable link between these molecular structures allows combining them into a single redox-sensitive signaling system Keap1/Nrf2/ARE. Nrf2 modulates resistance of the organism to various infections: activation of Nrf2 prevents the penetration and replication of influenza A virus, contributes to resistance to various bacterial agents (Salmonella typhimurium, Pseudomonas aeruginosa). The aim of this work was to study the influence of induction system Keap1/Nrf2/ARE on the formation of mycobacterial granulomas in vitro. In vitro model was used to study effect of induction of the redox-sensitive signaling system Keap1/Nrf2/ARE in time course of granuloma formation. It was found that the activation of Keap1/Nrf2/ARE system led to acceleration of granuloma formation, which was then replaced by the dissociation process. These data allowed us to consider Keapl/Nrß/ARE system as a new therapeutic target in the tuberculosis treatment.

гранулематозное воспалениетуберкулезмакрофагисистема Keap1/Nrf2/AREТС-13granulomatous inflammationtuberculosismacrophagesKeap1/Nrf2/ARE systemTS-13ReferencesЗенков Н.К., Меньщикова Е.Б., Ткачёв В.О. Редокс-чувствительная сигнальная система Кеарі/Nrf 2/ARE как фармакологическая мишень // Биохимия. 2013. - Т. 78, № 1. - C. 27-47Зенков Н.К., Меньщикова Е.Б., Ткачёв В.О. Редокс-чувствительная сигнальная система Кеарі/Nrf 2/ARE как фармакологическая мишень // Биохимия. 2013. - Т. 78, № 1. - C. 27-47Кожин П.М., Зенков Н.К., Лемза А.Е., Чечушков А.В., Зайцева Н.С., Кандалинцева Н.В., Меньщикова Е.Б. Влияние индукции редокс-чувствительной системы Keap1/Nrf2/ARE на классическую активацию макрофагов // Сибирский научный медицинский журнал. - 2015. - № 6. - C. 37-44Кожин П.М., Зенков Н.К., Лемза А.Е., Чечушков А.В., Зайцева Н.С., Кандалинцева Н.В., Меньщикова Е.Б. Влияние индукции редокс-чувствительной системы Keap1/Nrf2/ARE на классическую активацию макрофагов // Сибирский научный медицинский журнал. - 2015. - № 6. - C. 37-44Меньщикова Е.Б., Зенков Н.К., Чечушков А.В., Кожин П.М., Черданцева Л.А., Шаркова Т.В., Потапова О.В., Любимов Г.Ю., Любимова Г.А., Ягунов С.Е. Участие активированных кислородных метаболитов и редокс-чувствительной сигнальной системы Keap1/ Nrf2/ARE в развитии гранулематозного воспаления // Сибирский научный медицинский журнал. - 2015. -№ 2. - С. 32-36Меньщикова Е.Б., Зенков Н.К., Чечушков А.В., Кожин П.М., Черданцева Л.А., Шаркова Т.В., Потапова О.В., Любимов Г.Ю., Любимова Г.А., Ягунов С.Е. Участие активированных кислородных метаболитов и редокс-чувствительной сигнальной системы Keap1/ Nrf2/ARE в развитии гранулематозного воспаления // Сибирский научный медицинский журнал. - 2015. -№ 2. - С. 32-36Просенко А.Е., Клепикова С.Ю., Кандалинцева Н.В., Дюбченко О.И., Душкин М.И., Зенков Н.К., Меньщикова Е.Б. Синтез и исследование антиоксидантных свойств новых водорастворимых серосодержащих фенольных соединений // Бюлл. ВСНЦ СО РАМН. -2001. - № 1. - С. 114-126Просенко А.Е., Клепикова С.Ю., Кандалинцева Н.В., Дюбченко О.И., Душкин М.И., Зенков Н.К., Меньщикова Е.Б. Синтез и исследование антиоксидантных свойств новых водорастворимых серосодержащих фенольных соединений // Бюлл. ВСНЦ СО РАМН. -2001. - № 1. - С. 114-126Harvey CJ, Thimmulappa RK, Sethi S (2011). Targeting Nrf2 signaling improves bacterial clearance by alveolar macrophages in patients with COPD and in a mouse model. Sci. Transl. Med., 3 (78), 78ra32Harvey CJ, Thimmulappa RK, Sethi S (2011). Targeting Nrf2 signaling improves bacterial clearance by alveolar macrophages in patients with COPD and in a mouse model. Sci. Transl. Med., 3 (78), 78ra32Lyamina SV, Kruglov SV, Vedenikin TY, Borodovitsyna OA, Suvorova IA, Shimshelashvili ShL, Malyshev IY (2012). Alternative reprogramming of M1/M2 phenotype of mouse peritoneal macrophages in vitro with inter-feron-γ and interleukin-4. Bull. Exp. Biol. Med., 152 (4), 548-551.Lyamina SV, Kruglov SV, Vedenikin TY, Borodovitsyna OA, Suvorova IA, Shimshelashvili ShL, Malyshev IY (2012). Alternative reprogramming of M1/M2 phenotype of mouse peritoneal macrophages in vitro with inter-feron-γ and interleukin-4. Bull. Exp. Biol. Med., 152 (4), 548-551.Olagnier D, Lavergne RA, Meunier E, Lefevre L, Dardenne C, Aubouy A, Pipy B (2011). Nrf2, a PPARy alternative pathway to promote CD36 expression on inflammatory macrophages: implication for malaria. PLoS Pathog., 7 (9), e1002254.Olagnier D, Lavergne RA, Meunier E, Lefevre L, Dardenne C, Aubouy A, Pipy B (2011). Nrf2, a PPARy alternative pathway to promote CD36 expression on inflammatory macrophages: implication for malaria. PLoS Pathog., 7 (9), e1002254.Puissegur MP, Botanch C, Duteyrat JL, Delsol G, Caratero C, Altare F (2004). An in vitro dual model of mycobacterial granulomas to investigate the molecular interactions between mycobacteria and human host cells. Cellular microbiology, 6 (5), 423-433.Puissegur MP, Botanch C, Duteyrat JL, Delsol G, Caratero C, Altare F (2004). An in vitro dual model of mycobacterial granulomas to investigate the molecular interactions between mycobacteria and human host cells. Cellular microbiology, 6 (5), 423-433.Rajendran P, Nandakumar N, Rengarajan T, Palaniswami R, Gnanadhas EN, Lakshminarasaiah U, Nishi gaki I (2014). Antioxidants and human diseases. Clinica Chimica Acta, 436, 332-347.Rajendran P, Nandakumar N, Rengarajan T, Palaniswami R, Gnanadhas EN, Lakshminarasaiah U, Nishi gaki I (2014). Antioxidants and human diseases. Clinica Chimica Acta, 436, 332-347.Schwegmann A, Brombacher F (2008). Host-directed drug targeting of factors hijacked by pathogens. Sci. Signal., 1 (29), re8.Schwegmann A, Brombacher F (2008). Host-directed drug targeting of factors hijacked by pathogens. Sci. Signal., 1 (29), re8.Stefanson AL, Bakovic M (2014). Dietary regulation of Keap1/Nrf2/ARE pathway: focus on plant-derived compounds and trace minerals. Nutrients, 6 (9), 3777-3801.Stefanson AL, Bakovic M (2014). Dietary regulation of Keap1/Nrf2/ARE pathway: focus on plant-derived compounds and trace minerals. Nutrients, 6 (9), 3777-3801.Tugal D, Liao X, Jain MK (2013). Transcriptional control of macrophage polarization.Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol, 33 (6), 1135-1144.Tugal D, Liao X, Jain MK (2013). Transcriptional control of macrophage polarization.Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol, 33 (6), 1135-1144.Zumla A, Nahid P, Cole ST (2013). Advances in the development of new tuberculosis drugs and treatment regimens. Nat. Rev. Drug Discov., 12 (5), 388-404.Zumla A, Nahid P, Cole ST (2013). Advances in the development of new tuberculosis drugs and treatment regimens. Nat. Rev. Drug Discov., 12 (5), 388-404.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.